Sindrom Li-Fraumeni, atau LFS, adalah kondisi genetik yang mempengaruhi individu untuk berbagai jenis kanker yang berbeda. Orang dengan LFS sering mengembangkan kanker ini di awal kehidupan daripada apa yang khas pada populasi umum. Mungkin juga ada risiko yang lebih besar dari kanker kedua atau selanjutnya di LFS.
Sindrom ini pertama kali dikenal di beberapa keluarga yang mengembangkan berbagai jenis kanker, terutama sarkoma, di awal kehidupan.
Selain itu, anggota keluarga tampaknya lebih mungkin mengembangkan banyak jenis kanker baru dan berbeda selama seumur hidup. Frederick Li dan Joseph Fraumeni, Jr, adalah dokter yang pertama kali melaporkan temuan ini pada tahun 1969, dan begitulah cara LFS mendapatkan namanya.
Mengapa Resiko Kanker Lebih Tinggi?
Orang dengan sindrom Li-Fraumeni memiliki risiko kanker yang lebih tinggi karena mereka mewarisi apa yang dikenal sebagai mutasi germline dalam gen penting yang disebut TP53.
Mutasi germline adalah perubahan genetik yang telah terjadi pada garis kuman dari orang tua individu yang terkena-yaitu, mutasi awalnya terjadi di sel-sel di ovarium atau testis yang menimbulkan telur dan sperma. Mutasi pada sel-sel ini adalah satu-satunya jenis mutasi yang dapat diteruskan langsung ke keturunan pada saat pembuahan ketika telur dan sperma bertemu untuk membentuk zigot. Dengan demikian, mutasi germline akan mempengaruhi setiap sel di tubuh anak baru; Sebaliknya, mutasi somatik berkembang di suatu tempat pada individu di beberapa titik setelah pembuahan, atau jauh, lama kemudian, dan mereka mempengaruhi sejumlah sel dalam tubuh.
The mutasi germline kunci dalam keluarga dengan LFS adalah mereka yang mempengaruhi fungsi gen TP53. Di dunia penelitian kanker, gen TP53 sangat penting sehingga disebut "penjaga genome."
TP53 adalah gen penekan tumor — yaitu gen yang melindungi sel dari satu langkah di jalan menuju kanker.
Ketika gen ini bermutasi sedemikian rupa sehingga tidak berfungsi seperti yang dimaksudkan, atau sehingga fungsinya sangat berkurang, sel dapat berkembang menjadi kanker, sering dalam kombinasi dengan perubahan genetik lainnya. Pengujian untuk mutasi germline TP53 pertama kali dikembangkan pada tahun 1990 ketika hubungan antara p53 dan LFS dikonfirmasi. Sejak itu, hampir 250 mutasi di seluruh gen TP53 telah terdeteksi.
Sebuah mutasi pada gen lain, hCHK2, juga dikaitkan dengan LFS, namun, signifikansinya tidak jelas. Gen HCHK2 adalah gen penekan tumor yang diaktifkan sebagai respons terhadap kerusakan DNA. Hanya sejumlah kecil keluarga yang membawa mutasi ini, dan mereka yang terkena memiliki kisaran keganasan yang sama seperti mereka dengan mutasi TP53.
Seberapa Tinggi Resikonya?
Diperkirakan bahwa, secara keseluruhan, seseorang dengan LFS memiliki 50 persen kemungkinan terkena kanker pada usia 40 dan sebanyak 90 persen kemungkinan pada usia 60 tahun. Jika Anda memiliki LFS, risiko pribadi Anda sebagian bergantung pada apakah Anda laki-laki atau perempuan, dengan perempuan umumnya memiliki risiko lebih tinggi daripada laki-laki.
Jika Anda melihat risiko kanker seumur hidup pada pria dan wanita dengan LFS pada usia 50, maka risiko terkena kanker adalah sebagai berikut: 93 persen untuk wanita dan 68 persen untuk pria.
Jika mereka mengembangkan kanker, wanita juga cenderung mengembangkan kanker itu pada usia yang lebih dini: 29 tahun, rata-rata, dibandingkan usia 40 tahun pada pria.
Risiko yang lebih tinggi pada wanita terutama disebabkan oleh kanker payudara dini, menurut penelitian oleh Mai dan rekannya. Para peneliti ini juga menemukan bahwa, di antara wanita yang dites positif untuk mutasi TP53, kanker payudara sejauh ini merupakan keganasan yang paling umum. Insiden kanker payudara kumulatif adalah sekitar 85 persen pada usia 60. Dalam penelitian yang sama, risiko kanker payudara meningkat secara signifikan selama wanita berusia 20-an, yang menegaskan bahwa skrining kanker payudara mulai pada usia 20 tahun adalah praktik yang baik pada wanita dengan LFS.
Tingkat risiko untuk mutasi TP53 ini sebanding dengan yang terlihat pada wanita dengan mutasi germline di BRCA1 dan BRCA2-gen ini meningkat menjadi terkenal dengan laporan populer tentang pengujian genetik mutasi BRCA1 / 2 dan mastektomi preventif (oleh selebriti seperti Angelina Jolie).
Apa Saja Kanker Inti yang Terlibat?
Setiap kanker dapat berkembang di setiap individu setiap saat. Namun, orang dengan LFS diketahui memiliki diagnosis kanker dini dan risiko seumur hidup yang tinggi dari beberapa jenis kanker “inti”, termasuk yang berikut:
- Osteosarcoma — jenis kanker paling umum yang dimulai di tulang
- Sarkoma jaringan lunak - sejenis kanker yang berkembang dari jaringan tertentu, seperti lemak, otot, saraf, jaringan berserat, pembuluh darah, atau jaringan kulit yang dalam.
- Kanker payudara dini
- Tumor otak
- Leukemia — kanker sel-sel pembentuk darah
- Karsinoma kortikal adrenal - kanker korteks adrenal, yang merupakan lapisan luar kelenjar adrenal. Kelenjar adrenal terletak di atas ginjal dan memainkan peran penting dalam berbagai fungsi hormonal.
Dalam sebuah studi tahun 1997 oleh Kleihues, sarkoma yang paling sering diidentifikasi di LFS adalah osteosarcoma, sesuai dengan 12,6 persen kasus, diikuti oleh tumor otak (12 persen) dan sarkoma jaringan lunak (11,6 persen). Dari sarkoma jaringan lunak, rhabdomyosarcomas (RMS) adalah yang paling sering diidentifikasi. Sarkoma lain yang kurang sering dilaporkan termasuk fibrosarcomas (yang tidak lagi dianggap sebagai entitas yang benar), fibroxanthoma atipikal, leiomyosarcomas, liposarcomas orbital, sarkoma sel spindle, dan sarkoma pleomorfik yang tidak berdiferensiasi. Neoplasma hematologi, atau kanker darah (seperti leukemia limfoblastik akut dan limfoma Hodgkin) dan karsinoma adrenokortikal terjadi pada frekuensi 4,2 dan 3,6 persen, masing-masing.
Karena semakin banyak keluarga dengan mutasi genetik yang khas dari LFS telah diidentifikasi, banyak kanker telah terlibat.
Spektrum kanker LFS telah berkembang hingga mencakup melanoma, paru-paru, saluran pencernaan, tiroid, ovarium, dan kanker lainnya.
Berdasarkan penilaian tradisional, risiko mengembangkan sarkoma jaringan lunak dan kanker otak tampaknya paling besar pada masa kanak-kanak, sementara risiko osteosarcoma mungkin paling tinggi selama masa remaja, dan risiko kanker payudara wanita meningkat secara signifikan sekitar usia 20 tahun dan terus menjadi lebih tua. masa dewasa. Namun, statistik ini dapat berubah, karena praktik pengujian untuk gen predisposisi kanker telah berkembang.
Bagaimana Sindrom Li-Fraumeni Ditetapkan?
Ada kriteria dan definisi berbeda untuk sindrom ini. Beberapa lebih inklusif daripada yang lain. Klasik LFS adalah definisi yang paling ketat, karena memerlukan diagnosis sarkoma sebelum usia 45, sementara definisi berikutnya seperti kriteria Chompret berusaha untuk melipatgandakan pengetahuan ilmiah tentang jenis tumor dan tentang usia saat diagnosis.
Kriteria LFS klasik:
- Anda didiagnosis dengan sarkoma (jenis kanker yang mencakup sel-sel otot / tulang / sendi / asal lemak) sebelum usia 45 tahun dan
- Seorang kerabat tingkat pertama (orang tua, saudara kandung atau anak) dengan kanker didiagnosis sebelum usia 45 tahun dan
- Kerabat tingkat pertama atau kedua lainnya (termasuk bibi, paman, dan banyak lagi) dengan kanker yang didiagnosis sebelum usia 45 tahun atau sarkoma yang didiagnosis pada usia berapa pun.
Kriteria Li-Fraumeni (LFL):
- Kriteria LFL memberikan jaring yang lebih luas untuk memasukkan jenis kanker lainnya dan termasuk beberapa kerabat yang didiagnosis setelah usia 45 tahun, dan ada dua definisi berbeda yang digunakan:
- Definisi Birch: Anda didiagnosis mengidap kanker atau sarkoma masa kanak-kanak, tumor otak, atau karsinoma adrenokortikal yang didiagnosis sebelum usia 45 tahun dan tingkat pertama atau kedua dengan kanker Li-Fraumeni (sarkoma, kanker payudara, tumor otak, adrenocortical karsinoma, atau leukemia) pada usia berapa pun dan tingkat pertama atau kedua dengan kanker sebelum usia 60 tahun.
- Definisi belut: Anda memiliki 2 saudara tingkat pertama atau kedua dengan keganasan terkait Li-Fraumeni (sarkoma, kanker payudara, tumor otak, leukemia, tumor adrenokortikal, melanoma, kanker prostat, kanker pankreas) pada usia berapa pun.
Kriteria Chompret:
- Anda memiliki tumor yang termasuk dalam spektrum tumor Li-Fraumeni (sarkoma jaringan lunak, osteosarcoma, kanker payudara premenopause, tumor otak, karsinoma adrenokortikal, leukemia, atau kanker paru bronchoalveolar) sebelum usia 46 tahun dan setidaknya satu pertama atau kedua- derajat relatif dengan tumor Li-Fraumeni (kecuali kanker payudara, jika Anda menderita kanker payudara) sebelum usia 56 tahun atau dengan beberapa tumor atau
- Anda memiliki beberapa tumor (kecuali beberapa tumor payudara), 2 di antaranya milik spektrum tumor Li-Fraumeni dan yang pertama terjadi sebelum usia 46 tahun atau
- Anda didiagnosis dengan karsinoma adrenokortikal atau tumor pleksus koroid, terlepas dari riwayat keluarga.
Menurut review dari LFS oleh Schneider dan rekan, setidaknya 70 persen dari individu yang didiagnosis secara klinis (yaitu, menggunakan definisi seperti yang di atas) memiliki mutasi germline berbahaya diidentifikasi di gen penekan tumor TP53.
Penatalaksanaan Kanker
Jika seorang individu dengan LFS mengembangkan kanker, pengobatan kanker rutin dianjurkan, dengan pengecualian kanker payudara, di mana mastektomi, bukan lumpectomy, dianjurkan untuk mengurangi risiko kanker payudara kedua dan juga untuk menghindari terapi radiasi.
Mereka dengan LFS disarankan untuk menghindari terapi radiasi bila memungkinkan untuk membatasi risiko untuk keganasan akibat radiasi sekunder. Namun, ketika radiasi dianggap diperlukan secara medis untuk meningkatkan kemungkinan bertahan hidup dari keganasan tertentu, itu dapat digunakan pada kebijaksanaan dokter yang merawat dan pasien.
Pemutaran dan Pengawasan
Ada panggilan yang berkembang bagi para ahli untuk membentuk konsensus tentang bagaimana keluarga dengan FLS harus disaring dan dirawat. Sayangnya, sementara sains berkembang pesat, tidak ada konsensus semacam itu di semua bidang.
Frekuensi mutasi TP53 yang berbahaya pada populasi umum tidak diketahui, dan frekuensi sebenarnya dari FLS tidak diketahui. Perkiraan bervariasi antara 1 dalam 5.000 dan 1 dalam 20.000. Karena semakin banyak keluarga yang menjalani pengujian TP53, prevalensi LFS yang sebenarnya dapat menjadi lebih jelas.
Mengatasi Risiko Kanker Payudara
Di Amerika Serikat, pedoman National Comprehensive Cancer Network (NCCN) merekomendasikan MRI payudara tahunan untuk usia 20-29 tahun dan MRI serta mamografi tahunan dari 30 hingga 75 tahun. Di Australia, pedoman nasional merekomendasikan bahwa mastektomi bilateral harus ditawarkan, jika tidak, MRI payudara tahunan direkomendasikan dari 20 hingga 50 tahun. Schon dan rekan merekomendasikan bahwa pilihan untuk mastektomi bilateral yang mengurangi risiko atau skrining payudara harus dipertimbangkan pada wanita tanpa kanker dengan mutasi pada gen TP53 .
Rekomendasi NCCN
Berdasarkan temuan bahwa risiko kanker payudara meningkat secara signifikan setelah dekade kedua, rekomendasi telah memasukkan bahwa mastektomi bilateral harus dipertimbangkan sejak usia 20 tahun. Risiko kanker payudara tahunan mencapai sekitar usia 40–45 tahun dan kemudian menurun, sehingga mastektomi bilateral adalah cenderung kurang menguntungkan wanita di atas 60 tahun.
- Kesadaran payudara, dimulai pada usia 18 tahun, dengan pemeriksaan payudara secara berkala dan konsisten.
- Pemeriksaan payudara klinis, setiap 6-12 bulan, dimulai pada usia 20 tahun
- Usia 20-29 tahun, pemeriksaan MRI payudara tahunan dengan kontras
- Usia 30–75 tahun, pemeriksaan MRI payudara tahunan dengan kontras dan mamogram dengan pertimbangan Tomosintesis
- Usia> 75 tahun, manajemen harus dipertimbangkan secara individual.
- Untuk wanita dengan mutasi TP53 yang dirawat untuk kanker payudara, dan yang belum menjalani mastektomi bilateral, skrining dengan MRI payudara tahunan dan mamogram harus diteruskan seperti dijelaskan di atas.
- Ketika opsi mastektomi yang mengurangi risiko dibahas, harus ada konseling mengenai tingkat perlindungan, tingkat risiko kanker usia tertentu, pilihan rekonstruksi, dan risiko bersaing kanker lainnya. Aspek psikososial, sosial, dan kualitas hidup menjalani mastektomi yang mengurangi risiko harus dimasukkan dalam diskusi semacam itu.
Mengatasi Risiko Kanker Lainnya
Rekomendasi NCCN
- Pemeriksaan fisik menyeluruh termasuk pemeriksaan neurologis dengan indeks kecurigaan yang tinggi untuk kanker langka dan keganasan kedua pada survivor kanker setiap 6-12 bulan.
- Kolonoskopi dan endoskopi atas setiap 2-5 tahun dimulai pada usia 25 tahun atau 5 tahun sebelum kanker usus besar yang diketahui paling awal dalam keluarga (mana yang lebih dulu).
- Pemeriksaan dermatologis tahunan mulai dari 18 tahun.
- MRI seluruh tubuh tahunan
- MRI otak tahunan dapat dilakukan sebagai bagian dari seluruh tubuh MRI atau sebagai ujian terpisah.
Bentuk lain dari Penyaringan dan Pengawasan
Ada uji coba pilot tomografi emisi positron (FDG-PET) / CT scan pada orang dewasa dengan LFS yang mendeteksi tumor pada tiga dari 15 individu. Pemindaian PET-CT ini, meskipun bagus untuk menemukan tumor tertentu, juga meningkatkan paparan radiasi setiap kali mereka dilakukan, dan metode pemindaian ini dihentikan dan telah bergeser ke MRI seluruh tubuh untuk orang dewasa dengan varian berbahaya TP53 .
Beberapa kelompok penelitian telah mulai menggunakan program skrining intensif termasuk MRI seluruh tubuh yang cepat, MRI otak, pemeriksaan USG abdomen, dan tes laboratorium fungsi kortikal adrenal. Program surveilans semacam ini dapat meningkatkan kelangsungan hidup orang dengan LFS dengan mendeteksi tumor sebelum ada gejala, tetapi penelitian lebih lanjut diperlukan untuk menunjukkan bahwa jenis rezim ini bekerja pada orang dewasa dan anak-anak dengan LFS.
Individu dengan LFS telah ditanya tentang sikap mereka terhadap surveilans kanker, dan sebagian besar tampaknya percaya pada nilai pengawasan untuk mendeteksi tumor pada tahap awal. Mereka juga melaporkan rasa kontrol dan keamanan yang terkait dengan partisipasi dalam program pengawasan rutin
Menguji Anak-Anak untuk Mutasi TP53
Adalah mungkin untuk menguji anak-anak dan remaja untuk mutasi ciri LFS, tetapi kekhawatiran telah dikemukakan tentang potensi risiko, manfaat, dan keterbatasan dalam melakukannya, termasuk kurangnya strategi pengawasan atau pencegahan yang terbukti, dan kekhawatiran tentang stigmatisasi dan diskriminasi.
Telah direkomendasikan bahwa menguji individu yang lebih muda dari usia 18 tahun untuk varian patogen TP53 dilakukan dalam program yang memberikan informasi dan konseling pra-tes dan pasca-tes.
> Sumber:
> Ballinger ML, Best A, Mai PL, dkk. Pengawasan dasar dalam sindrom Li-Fraumeni menggunakan pencitraan resonansi magnetik seluruh tubuh: meta-analisis [diterbitkan online 3 Agustus 2017]. JAMA Oncol.
> Correa H. Li – Fraumeni Syndrome. J Pediatr Genet. 2016; 5 (2): 84-88.
> Katherine Schon dan Marc Tischkowitz. Implikasi klinis mutasi germline pada kanker payudara: TP53. Kanker Payudara Res Treat. 2018; 167 (2): 417–423.
> Mai PL, AF Terbaik, Peters JA, dkk. Risiko kanker pertama dan selanjutnya di antara pembawa mutasi TP53 dalam kelompok NCI LFS. Kanker . 2016; 122 (23): 3673-3681.
> Pedoman praktik klinis NCCN dalam onkologi 1.2018 - 3 Oktober 2017: Penilaian risiko tinggi genetik / keluarga: payudara dan ovarium. NCCN Clinical Practice Guidelines: http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/genetics_screening.pdf.
> Tinat J, Bougeard G, Baert-Desurmont S, dkk. Versi 2009 dari kriteria Chompret untuk sindrom Li Fraumeni . J Clin Oncol. 2009; 27 (26): e108-9.