Jakafi mewakili paradigma kemajuan dalam farmakologi.
Kita hidup di saat-saat yang menakjubkan di mana kita tidak hanya lebih memahami mekanisme penyakit tetapi juga bagaimana menargetkan mekanisme ini dengan obat-obatan yang baru ditemukan. Misalnya, Jakafi (ruxolitinib) menjadi obat pertama yang disetujui FDA untuk mengobati polycythemia vera , dan bekerja dengan menghambat enzim Janus Associated Kinase 1 (JAK-1) dan Janus Associated Kinase 2 (JAK-2).
Seiring dengan perubahan seluler lainnya, enzim ini menjadi rusak pada orang dengan polycythemia vera.
Apa itu Polycythemia Vera?
Polycythemia vera adalah kelainan darah yang tidak umum. Ini adalah penyakit berbahaya yang biasanya muncul di kemudian hari (orang-orang berusia 60-an) dan akhirnya menyebabkan trombosis (berpikir stroke) pada sepertiga dari semua orang yang terkena. Seperti yang kita semua tahu, stroke dapat mematikan sehingga diagnosis PV sangat serius.
Kisah tentang bagaimana PV bekerja dimulai di sumsum tulang. Sumsum tulang kita bertanggung jawab untuk membuat sel-sel darah kita. Berbagai jenis sel darah di tubuh kita memiliki peran berbeda. Sel darah merah mengantarkan oksigen ke jaringan dan organ kita, sel darah putih membantu melawan infeksi dan platelet menghentikan perdarahan. Pada orang dengan PV, ada mutasi pada sel hematopoietik multipotensial yang menghasilkan kelebihan produksi sel darah merah, sel darah putih, dan trombosit. Dengan kata lain, dalam PV, sel progenitor, yang berdiferensiasi menjadi sel darah merah, sel darah putih, dan trombosit, dilemparkan ke gir.
Terlalu banyak hal tidak baik, dan dalam kasus PV, terlalu banyak sel darah dapat merusak pembuluh darah kita yang menyebabkan semua jenis masalah klinis termasuk yang berikut:
- sakit kepala
- kelemahan
- pruritis (gatal yang secara klasik disajikan setelah mandi air panas atau mandi)
- pusing
- berkeringat
- trombosis atau pembekuan darah yang berlebihan (Pembekuan darah dapat menyumbat arteri dan menyebabkan stroke, serangan jantung, dan emboli paru, atau vena menyumbat seperti vena portal yang memberi makan hati sehingga menyebabkan kerusakan hati.)
- pendarahan (Terlalu banyak sel darah — banyak di antaranya merupakan trombosit yang rusak — dapat menyebabkan perdarahan)
- splenomegali (Limpa, yang menyaring sel darah merah yang mati, membengkak karena peningkatan jumlah sel darah di PV.)
- erythromelalgia (Nyeri dan kehangatan pada jari-jari disebabkan oleh terlalu banyak trombosit yang menghambat aliran darah di jari-jari tangan dan kaki yang dapat menyebabkan kematian dan amputasi angka.)
PV juga dapat menyulitkan penyakit lain seperti penyakit jantung koroner dan hipertensi pulmonal baik karena peningkatan jumlah sel darah yang mengganggu sirkulasi dan hiperplasia otot polos atau pertumbuhan berlebih yang semakin menyempitkan aliran darah. (Otot polos membentuk dinding pembuluh darah kita, dan peningkatan jumlah sel darah mungkin melepaskan lebih banyak faktor pertumbuhan yang menyebabkan otot polos menebal.)
Sebagian kecil orang dengan PV terus mengembangkan myelofibrosis (di mana sumsum tulang dibelanjakan atau "aus" dan diisi dengan fibroblas yang tidak berfungsi dan beraroma yang mengarah ke anemia) dan akhirnya bahkan leukemia akut. Perlu diingat bahwa PV sering disebut sebagai neoplasma myeloproliferative atau kanker karena seperti kanker lainnya, ini menghasilkan peningkatan patologis dalam jumlah sel. Sayangnya, pada beberapa orang dengan PV, leukemia merupakan akhir dari garis pada rangkaian kanker.
Jakafi: Obat yang Melawan Polycythemia Vera
Orang-orang dalam fase plethoric PV atau fase yang ditandai dengan peningkatan jumlah sel darah diobati dengan intervensi paliatif yang mengurangi gejala dan meningkatkan kualitas hidup. Yang paling terkenal di antara perawatan ini mungkin adalah phlebotomy atau pendarahan untuk mengurangi jumlah sel darah.
Spesialis juga mengobati PV dengan agen myelosuppressive (pikirkan chemotherapeutic) — hydroxyurea, busulfan, 32p dan, baru-baru ini, interferon — yang menghambat produksi sel darah berlebih. Perawatan myelosuppressive meningkatkan rasa kesejahteraan pasien dan dianggap membantu orang dengan PV hidup lebih lama.
Sayangnya, beberapa obat seperti klorambusil membawa risiko menyebabkan leukemia.
Bagi orang dengan PV yang kesulitan mentolerir atau tidak responsif terhadap hydroxyurea, agen myelosuppressive lini pertama, Jakafi disetujui oleh FDA pada Desember 2014. Jakafi bekerja dengan menghambat enzim JAK-1 dan JAK-2 yang bermutasi pada kebanyakan orang. dengan PV. Enzim ini terlibat dalam fungsi darah dan imunologi, proses yang abnormal pada orang dengan PV.
Pada 21 persen orang yang tidak bertoleransi atau tidak responsif terhadap hydroxyurea, penelitian menunjukkan bahwa Jakafi menurunkan ukuran limpa (menurunkan splenomegali) dan mengurangi kebutuhan untuk phlebotomy. Penelitian menunjukkan bahwa bahkan dengan perawatan alternatif terbaik yang tersedia, hanya 1 persen dari orang-orang seperti itu yang akan mengalami manfaat seperti itu. Sebagai catatan, Jakafi sebelumnya telah disetujui oleh FDA untuk pengobatan myelofibrosis pada 2011. Efek samping paling umum dari Jakafi (yang oleh FDA secara aneh disebut "efek samping") termasuk anemia, jumlah trombosit darah rendah, pusing, konstipasi, dan ruam saraf.
Perlu dicatat bahwa seperti halnya dengan perawatan myelosuppressive lainnya, tidak jelas apakah Jakafi akan membantu orang hidup lebih lama.
Jika Anda atau seseorang yang Anda cintai memiliki PV yang tidak merespon hidroksiurea, Jakafi mewakili pengobatan baru yang menjanjikan. Bagi kita semua, Jakafi mewakili paradigma utama tentang bagaimana lebih banyak obat akan dikembangkan ke depan. Para peneliti menjadi lebih baik dalam mencari tahu mekanisme mana yang dikacaukan oleh penyakit dan menargetkan patologi ini.
Sumber:
"Terapi untuk neoplasma myeloproliferative: kapan, agen mana, dan bagaimana?" oleh HL Geyer dan RA Mesa diterbitkan dalam Blood pada 12/4/2014.
Prchal JT, Prchal JF. Bab 86. Polycythemia Vera. Dalam: Lichtman MA, Kipps TJ, Seligsohn U, Kaushansky K, Prchal JT. eds. Williams Hematology, 8e . New York, NY: McGraw-Hill; 2010.