Beberapa ATO yang harus Anda ketahui
Arsenik trioksida-juga dikenal sebagai ATO, atau trisenox -adalah pengobatan antikanker untuk subtipe leukemia myeloid akut yang dikenal sebagai leukemia promyelocytic akut, atau APL . Subtipe leukemia ini juga disebut "subtipe M3" dari leukemia myeloid akut .
Hasil menggunakan ATO dalam pengobatan pasien yang baru didiagnosis dengan APL risiko rendah hingga menengah sangat menguntungkan.
Keberhasilan ini juga telah mendorong penelitian ilmiah yang menyelidiki penggunaan potensial ATO di banyak kanker selain APL, termasuk keganasan non-leukemia seperti kanker kolon metastatik dan tumor otak , glioblastoma multiforme.
ATO sering dikombinasikan dengan all-trans retinoic acid (ATRA), agen retinoid yang digunakan dalam pengobatan leukemia promyelocytic akut. Senyawa retinoid dapat mengikat reseptor pada sel untuk memiliki tindakan penting pada siklus kehidupan seluler. Kombinasi ATRA plus ATO telah terbukti lebih unggul daripada ATRA plus kemoterapi dalam pengobatan pasien dengan risiko standar dengan leukemia promyelocytic akut yang baru didiagnosis (APL).
Bagaimana Cara Kerja ATO?
Mekanisme aksi ATO tidak sepenuhnya dipahami.
Dalam studi laboratorium sel-sel leukemia promyelocytic manusia, ATO menyebabkan perubahan dalam penampilan sel-sel serta istirahat dalam DNA-keduanya merupakan indikasi dari proses yang dikenal sebagai apoptosis, atau kematian sel terprogram.
ATO juga menyebabkan kerusakan pada protein fusi yang dibuat oleh sel promyelocytic ini, yang disebut Pro-Myelocytic Leukemia / Retinoic Acid Receptor-alpha (PML / RAR alpha). Protein fusi adalah protein yang diciptakan melalui penggabungan dua atau lebih gen yang awalnya dikodekan untuk protein yang terpisah.
ATO untuk APL
ATO disetujui untuk digunakan dalam pengobatan kasus tertentu leukemia promyelocytic akut , atau APL, sebagai berikut:
- APL yang baru didiagnosis dengan risiko rendah hingga menengah, di mana ATO digunakan dalam kombinasi dengan all-trans-retinoic acid, atau ATRA.
- APL kambuh / refrakter, pada orang yang perawatan sebelumnya termasuk retinoid dan kemoterapi, di hadapan perubahan genetik tertentu dalam sel-sel kanker - t (15; 17) translokasi dan / atau adanya pro-myelocytic leukemia / retinoic-acid gen-receptor-alpha (PML / RAR-alpha).
Sel darah putih seseorang (WBC) dihitung saat presentasi, atau pada saat evaluasi awal dan diagnosis APL, sering digunakan untuk membuat kelompok risiko APL ini, dimana kategori berikut digunakan:
- APL APL rendah atau menengah = Jumlah awal WBC ≤10.000 / mikroL;
- APL berisiko tinggi = Hitung WBC awal> 10.000 / mikroL.
Keamanan dan kemanjuran ATO pada anak-anak berusia hingga 17 tahun belum ditetapkan. Tidak ada data tersedia untuk anak di bawah usia 5 tahun, dan data terbatas pada anak yang lebih tua: dalam satu analisis, tujuh pasien di bawah usia 18 tahun (kisaran 5 hingga 16 tahun) diobati dengan ATO dengan dosis yang direkomendasikan 0,15 mg / kg / hari, dan lima pasien mencapai respons yang lengkap.
Tingkat respons subtipe AML lainnya ke ATO belum diperiksa. Studi dengan ATO sedang berlangsung, dan di masa depan, mungkin ada berbagai aplikasi tambahan untuk agen ini dalam pengobatan kanker.
ATO + ATRA sebagai Terapi Induksi
Perlakuan APL berbeda dari jenis AML lainnya. Langkah pertama pengobatan, yang dikenal sebagai induksi, bertujuan untuk membawa remisi dan melibatkan memaksa sel-sel abnormal APL, promyelocytes, untuk tumbuh menjadi sel yang lebih normal.
All-trans-retinoic acid, atau ATRA, adalah obat non-kemoterapi yang sering digunakan untuk induksi, karena memaksa promyelocytes ganas untuk matang menjadi neutrofil. Ini adalah senyawa yang terkait dengan vitamin A. ATRA, sendirian, bagaimanapun, umumnya tidak cukup untuk melakukan pekerjaan menginduksi remisi-yaitu, remisi dengan ATRA, sendiri, cenderung berumur pendek, hanya berlangsung beberapa bulan .
Dengan demikian, ATRA biasanya dikombinasikan dengan agen lain untuk menginduksi remisi pada orang dengan APL. ATRA dikombinasikan dengan kemoterapi berbasis anthracycline adalah pengobatan standar yang memiliki pengalaman klinis paling luas dan jumlah data terbesar.
Namun, ada sedikit ketertarikan dalam penggunaan ATO (jika tersedia) dengan ATRA, di tempat kemoterapi berbasis anthracycline standar. Awalnya, ini dianggap sebagai pilihan bagi orang yang tidak bisa mentoleransi kemoterapi berbasis anthracycline. Data uji klinis terbaru, bagaimanapun, menunjukkan bahwa kombinasi ATRA + ATO dapat menghasilkan hasil yang sama baiknya, jika tidak superior, rejimen standar yang menggabungkan ATRA dengan kemoterapi - pada jenis pasien yang tepat.
Sebagian besar data ATRA + ATO berasal dari studi di mana orang-orang memiliki APL dan APL risiko-menengah berisiko rendah; ada sedikit informasi yang tersedia tentang bagaimana ATRA + ATO dapat dibandingkan dengan ATRA + kemo pada pasien dengan APL berisiko tinggi.
Terapi Konsolidasi
Seperti jenis AML lainnya, pasien dengan APL pergi untuk menerima perawatan tambahan, baik setelah rejimen induksi awal mereka telah selesai, dan perawatan ini kemudian dikenal sebagai terapi konsolidasi.
Regimen obat spesifik yang digunakan sebagian bergantung pada perawatan apa yang diberikan sebagai terapi induksi. Contoh terapi konsolidasi mengikuti:
- Anthracycline + ATRA untuk beberapa siklus (anthracyclines yang berbeda dapat digunakan dalam siklus yang berbeda)
- Antrasiklin + sitarabin untuk setidaknya 2 siklus
- ATO untuk 2 siklus selama sekitar 75 hari, kemudian ATRA + anthracycline selama 2 siklus
- ATRA plus ATO untuk beberapa siklus
Perawatan Terapi
Untuk beberapa pasien dengan APL, konsolidasi dapat diikuti oleh terapi pemeliharaan dengan ATRA setidaknya selama setahun. Kadang-kadang dosis rendah obat kemo 6-mercaptopurine (6-MP) dan metotreksat diberikan juga.
ATO untuk Tempat Penyakit Lainnya — Penelitian Awal
Keberhasilan dengan ATO dalam pengobatan APL telah memacu minat ilmiah dalam peran potensial untuk ATO dalam pengobatan keganasan lainnya.
Dalam banyak kasus, penelitian ini sangat awal, kadang-kadang terbatas pada "tabung reaksi dan penelitian hewan", namun, fakta bahwa ATO sedang dieksplorasi di berbagai situs dan pengaturan penyakit yang berbeda, itu sendiri, luar biasa.
Contoh dari arah penelitian yang berbeda berikut.
Paru Metastasis dari Kanker Colon
Terapi sel T adoptif adalah pengobatan yang digunakan untuk membantu sistem kekebalan melawan kanker dan penyakit lainnya. Sel T dikumpulkan dari pasien dan tumbuh di laboratorium untuk memaksimalkan kemungkinan respons sistem kekebalan yang sukses, dan kemudian dimasukkan kembali ke pasien untuk melawan kanker.
Dalam penelitian pada hewan oleh Wang dan rekannya yang diterbitkan dalam Oncotarget , ATO yang dikombinasikan dengan sel T sitotoksik memiliki efek sinergis dan waktu kelangsungan hidup yang lama dalam model paru-paru metastasis paru-paru. Wang dan peneliti mencatat bahwa keberhasilan dengan terapi sel T angkat sering dikaitkan dengan pengurangan sel T regulator dan bahwa ATO mungkin memiliki efek positif dengan menguras sel-sel ini.
Paru Metastasis dari Kanker Hati
Mengingat keberhasilan ATO di APL, peneliti bertanya-tanya apakah ATO memiliki efek serupa pada kanker hati. Infus ATO telah terbukti menghambat pertumbuhan tumor pada kanker hati, menurut laporan Lu dan koleganya.
Selain itu, ATO dilaporkan menjadi obat yang efektif dalam pengobatan metastasis paru-paru dari kanker hati dengan nyeri kanker terkait. Lu dan rekannya mencatat bahwa penelitian telah menunjukkan bahwa ATO dapat menghambat invasi dan metastasis sel kanker hati dengan menghambat protein yang disebut RhoC dan bahwa RhoC dan "sepupu-molekul," ezrin, mungkin terlibat dalam fungsi anti-tumor ATO. .
Oleh karena itu, mereka bertujuan untuk mempelajari mekanisme penghambatan sel kanker hati metastatik oleh ATO. Mereka menggunakan pola ekspresi ezrin sebelum dan sesudah pengobatan ATO sebagai jendela pengamatan mereka, dan mereka menemukan bahwa perawatan ATO dapat secara signifikan menurunkan ekspresi ezrin pada kanker hati.
Glioblastoma multiforme
Glioblastoma multiforme, atau GBM, adalah tumor otak yang tumbuh cepat dan agresif. Ini adalah jenis kanker yang mengambil kehidupan Ted Kennedy dan yang pernah didiagnosa Senator John McCain pada tahun 2017.
Arsenik trioksida telah dilaporkan menghambat tetapi tidak menurunkan pertumbuhan berbagai tumor padat termasuk GBM pada dosis yang aman secara klinis (1-2 μM). Yoshimura dan rekannya mencatat bahwa konsentrasi rendah (2 μM) arsenik trioksida dapat menginduksi diferensiasi sel-sel GBM dan juga dapat meningkatkan efek dari terapi antikanker lain ketika digunakan dalam kombinasi dalam studi mouse mereka, dan harapannya adalah ini dapat mewakili peluang baru. untuk terapi GBM masa depan.
Osteosarcoma
Osteosarcoma adalah kanker tulang yang umum, dan tingkat penyembuhan tidak banyak bergerak dalam 25 hingga 30 tahun terakhir.
Suatu proses yang disebut autophagy mengacu pada lysosomes sel Anda merendahkan dan menghilangkan agregat protein dan organel yang rusak-dasarnya, membuang sampah, untuk menjaga sitoplasma sel bersih.
Modulasi autophagy telah dianggap sebagai strategi terapi yang potensial untuk osteosarcoma, dan penelitian sebelumnya menunjukkan bahwa ATO menunjukkan aktivitas anti-karsinogenik yang signifikan.
Wu dan rekan baru-baru ini menunjukkan bahwa ATO meningkatkan aktivitas autophagy dalam sel osteosarcoma manusia eksperimental (sel line MG-63). Menariknya, pemblokiran autophagy (menggunakan obat atau rekayasa genetika) menurunkan kematian sel yang diinduksi ATO, menunjukkan bahwa ATO memicu kematian sel autophagic di sel MG-63.
Wu dan rekannya menyimpulkan, “Secara bersama-sama, data ini menunjukkan bahwa ATO menginduksi kematian sel osteosarcoma melalui menginduksi autophagy yang berlebihan, yang dimediasi melalui jalur ROS-TFEB. Penelitian ini menyediakan mekanisme anti-tumor baru dari pengobatan ATO di osteosarcoma. ”
Satu Kata Dari
Selama tiga puluh tahun terakhir, APL telah berubah dari penyakit yang sangat mematikan ke yang sangat dapat disembuhkan. Strategi pengobatan dengan ATRA, kemoterapi, dan, baru-baru ini, ATO, dianggap berperan dalam kemajuan ini.
Dengan kemajuan ini, masih ada beberapa “wilayah yang belum diselesaikan”. Keamanan jangka panjang yang lebih panjang dan kemanjuran ATO dapat dipertimbangkan di sini, meskipun data jangka panjang dengan ATO + ATRA yang dilaporkan sejauh ini menguntungkan. Area lain yang tidak tenang mungkin adalah terapi perawatan yang disukai di era ATRA / ATO.
> Sumber:
> Abaza Y, Kantarjian H, Garcia-Manero G, dkk. Hasil jangka panjang dari leukemia promyelocytic akut diobati dengan all-trans-retinoic acid, arsenik trioksida, dan gemtuzumab. Darah . 2017; 129 (10): 1275-1283.
> Lu W, Yang C. Pengaruh arsenik trioksida pada ekspresi ezrin pada karsinoma hepatoseluler. Kedokteran (Baltimore). 2017 Sep; 96 (35): e7602.
> Wang H, Liu Y, Wang X, dkk. Studi kontrol klinis acak dari terapi lokoregional yang dikombinasikan dengan arsenik trioksida untuk pengobatan karsinoma hepatoseluler. Kanker . 2015; 121 (17): 2917-25.
> Wang L, Liang W, Peng N, dkk. Efek antitumor sinergistik dari arsenik trioksida dikombinasikan dengan sel T sitotoksik dalam model metastasis paru dari kanker usus besar. Oncotarget . 2017; 8 (65): 109609-109618.