Mungkin sistem kekebalan membawa gambar-gambar sel darah putih yang mengunyah bakteri, atau antibodi menyerang penyerbu asing — ini adalah pertahanan tubuh Anda melawan bakteri dan virus yang dapat membuat Anda sakit. Lebih dan lebih lagi, bagaimanapun, sistem kekebalan menjadi dikenal karena kemampuannya untuk mendeteksi, mencari, dan menghancurkan sel-sel kanker.
Dengan kekuatan yang sangat kuat seperti sistem kekebalan tubuh, perlu ada cara untuk menekan hal-hal ke bawah sehingga sel normal dan sehat tidak diserang oleh kesalahan.
Untungnya, sistem kekebalan dirancang dengan pemeriksaan keamanan ini di tempat. Namun, sel-sel kanker, yang muncul dari sel-sel yang dulunya normal, kadang-kadang dapat menggunakan pemeriksaan keamanan ini untuk keuntungan mereka untuk menghindari diserang oleh sistem kekebalan tubuh. Pemeriksaan keamanan ini (celah, benar-benar) dikenal secara ilmiah sebagai pos pemeriksaan kekebalan , dan obat-obatan yang mengambil pos pemeriksaan adalah penghambat checkpoint.
Pos Pemeriksaan Immune
Sama seperti proses-proses penting dalam bisnis dan logistik, keputusan tubuh untuk memecat respons imun sering memerlukan banyak “tanda-tanda” dan “persetujuan” sebelum roda-roda itu diatur ke dalam gerak — masing-masing departemen mungkin atau tidak boleh membawa bobot yang sama dan satu departemen tidak perlu mendikte keputusan.
Dengan demikian, beberapa perlindungan yang rumit membantu menjaga sistem kekebalan tubuh dari bereaksi berlebihan terhadap penyerbu asing atau salah mengartikan komponen "diri" untuk penyerbu berbahaya. Perlindungan ini dapat digunakan secara diam-diam oleh sel kanker untuk menghindari deteksi kekebalan tetapi mereka juga dapat dimanfaatkan oleh pengembang obat untuk membongkar sel-sel kanker sehingga mereka tidak lagi "tidak terlihat" ke sistem kekebalan tubuh .
Keputusan bisnis biologis untuk meningkatkan respon imun kadang-kadang penting melibatkan koordinasi dengan "departemen kematian sel" —yaitu, jalur kematian 1 yang diprogram (PD-1) yang mengatur respons peradangan dalam jaringan.
Inhibitor Checkpoint Adalah Obat-Obat untuk Membantu Sel-T Mendapatkan Perintah-Perintah Berbaris
Jalur PD-1 memiliki "garis langsung" ke sel-T, tentara imun yang keluar dan membunuh sel-sel kanker; Namun, jauh dari hal yang pasti bahwa tentara sel T akan mengatur diri mereka sendiri, membentuk front, dan mulai menghancurkan sel-sel kanker.
Itu karena departemen lain juga memiliki masukan tentang sel-T dan aktivitas mereka. Ada beberapa tanda-tanda yang harus terjadi sebelum tentara mendapatkan perintah mereka.
Salah satu hal yang menentukan apakah perintah berbaris diberikan adalah reseptor PD1, yang berfungsi seperti seorang jenderal yang menonjol dalam rantai komando. Dua "penasihat" untuk jenderal ini yang sangat menyarankan agar tidak menyatakan perang terhadap sel kanker adalah PDL-1 dan PDL-2. Penasihat anti-perang ini, PDL-1 dan PDL-2, sebenarnya adalah molekul yang berikatan dengan reseptor PD1 pada sel-T. Ketika mereka mengikat, mereka memerintahkan sel-sel T untuk mundur, bahwa mereka tidak memiliki perintah untuk melawan kanker.
Sel Kanker Dapat Mencoba Menghasilkan Massa "Penasihat Anti-Perang"
Kadang-kadang sel-sel kanker membuat banyak penasihat anti-perang, demi kepentingan mereka sendiri. Satu atau kedua PD-L1 dan PD-L2, pada sel di jaringan, termasuk sel kanker, dapat berikatan dengan reseptor PD1 pada sel T dan menghambat fungsi mereka.
Memblokir interaksi ini antara PD-1 pada sel-T dan dua pemainnya, yang berada di permukaan sel-sel lain, dapat menghasilkan aktivasi yang lebih kuat dari sel-T, dan serangkaian kejadian yang menghasilkan respons peradangan yang cepat.
Perawatan Itu Sasaran PD-1 atau PD-L1
Beberapa sel kanker menghasilkan sejumlah besar PD-L1, yang membantu mereka lolos dari serangan kekebalan.
Peneliti pengembangan obat dapat membuat pengobatan antibodi monoklonal yang menargetkan baik reseptor PD-1 (umum) atau ligan PD-L1 (penasihat anti-perang) untuk meningkatkan respon kekebalan terhadap sel kanker, dan mereka telah digunakan dalam pengobatan tertentu. kanker.
Pada awalnya, keberhasilan itu terlihat dengan tumor padat, tetapi sekarang target ini sedang dieksplorasi untuk kanker hematologi, atau kanker darah , juga, seperti leukemia, limfoma, dan mieloma. Pada limfoma Hodgkin klasik, ada peningkatan produksi PD-1 ligan (PD-L1 / 2) di sel kanker sehingga ada optimisme tentang kerentanan limfoma Hodgkin terhadap blokade PD-1.
Karena terapi ini meningkatkan sistem kekebalan tubuh dengan menghilangkan beberapa celah keamanannya, ada kekhawatiran bahwa ini dapat menyebabkan cedera pada sel sehat dan efek samping yang terkait pada beberapa orang. Efek samping yang umumnya terkait dengan antibodi penghambat PD-1 termasuk gatal, ruam, dan diare. Kurang sering mereka dapat menyebabkan masalah yang lebih serius di paru-paru, usus, hati, ginjal, kelenjar pembuat hormon, atau organ lain.
Banyak perawatan lain yang menargetkan PD-1 atau PD-L1 sekarang sedang diuji dalam uji klinis juga, baik sendiri dan dikombinasikan dengan obat lain. Hanya sedikit dari perawatan ini yang telah menerima persetujuan FDA untuk penggunaan kanker sejauh ini, tetapi banyak yang lain sekarang sedang dipelajari dalam uji klinis. Saat penelitian berlanjut, kami akan lebih memahami sistem dan cara mengendalikannya.
> Sumber:
Ansell SM, Lesokhin AM, Borrello I, dkk. PD-1 Blokade dengan Nivolumab dalam Limfoma Hodgkin yang kambuh atau Refractory. N Engl J Med. 2015; 372 (4): 311-319.
Pardoll DM. Blokade pos pemeriksaan kekebalan dalam imunoterapi kanker. Nat Rev Cancer. 2012; 12 (4): 252-64.
Romano E, Romero P. Janji terapeutik mengganggu pemeriksaan kekebalan PD-1 / PD-L1 pada kanker: melepaskan sel CD8 yang dimediasi aktivitas anti-tumor menghasilkan kemanjuran klinis yang signifikan dan belum pernah terjadi sebelumnya pada berbagai tumor padat. J Immunother Cancer . 2015; 3: 15.
American Cancer Society. Penghambat checkpoint imun untuk mengobati kanker.