Menjelajahi Biomarker yang Dapat Meramalkan Kemungkinan Kanker Anda Menyusut
Ide menggunakan sistem kekebalan tubuh seseorang untuk melawan kanker bukanlah hal baru, tetapi menjadikan konsep ini untuk diterjemahkan ke dalam praktik medis telah menjadi perjuangan yang berat.
Kabar baiknya adalah bahwa dengan keberhasilan obat-obatan yang disebut inhibitor pemeriksaan imun , penggunaan imunoterapi untuk mengobati kanker telah direvitalisasi. Sekarang, selain mengembangkan lebih banyak penghambat pemeriksaan kekebalan, para periset menemukan cara untuk mengidentifikasi kandidat terbaik untuk obat-obatan seperti itu dengan lebih baik.
Dengan kata lain, para ahli ingin mengumpulkan bersama-sama pasien mana yang paling mungkin mendapat manfaat dari jenis imunoterapi ini, yang berarti kanker yang paling mungkin menyusut atau bahkan menghilang sebagai akibat dari perawatan ini.
Jawabannya tidak langsung, jadi ada baiknya meluangkan waktu untuk memahami dasar-dasar penelitian yang maju ini.
Respon terhadap Blokade Immun Checkpoint: Biomarker
Para peneliti sedang menyelidiki cara untuk mengidentifikasi imunoterapi mana yang paling efektif untuk setiap pasien. Idealnya, seorang onkologis (dokter yang berspesialisasi dalam mengobati kanker) ingin menguji sel-sel kanker seseorang untuk biomarker (atau beberapa biomarker).
Biomarker ini akan memprediksi kemungkinan seseorang untuk menanggapi imunoterapi spesifik. Dengan cara ini, waktu dan potensi efek samping tidak terbuang pada obat yang sudah dikenal kurang efektif untuk jenis sel kanker.
Tiga contoh biomarker kanker yang dapat membantu memprediksi respons seseorang terhadap inhibitor pemeriksaan pos imun meliputi:
- Ekspresi PD-L1 (apakah sel-sel di dalam tumor mengekspresikan protein yang disebut ligan-ligan terprogram 1)
- Mutasi beban (apakah sel dalam tumor membawa tingkat mutasi genetik yang tinggi)
- Status perbaikan ketidaksesuaian (apakah sel-sel di dalam tumor mengalami ketidaksesuaian perbaikan atau tidak cakap)
Mari kita jelajahi ketiga biomarker ini secara lebih terperinci.
Dengan cara ini Anda dapat memahami sedikit ilmu di balik mengapa penghambat pos pemeriksaan sistem kekebalan tubuh dapat bekerja untuk satu orang dan bukan yang lain.
Ekspresi PD-L1
PDL-1 adalah protein yang diekspresikan pada permukaan beberapa sel kanker. Tujuannya adalah untuk mengelabui sistem kekebalan agar berpikir bahwa sel-sel kanker itu sehat atau "bagus." Dengan cara ini, tumor menghindari serangan sistem kekebalan — taktik licik, canggih, dan mengelak.
Namun, sekarang ada obat yang menghalangi PD-L1 . Dengan cara ini kanker terdeteksi oleh sistem kekebalan karena sel-sel kanker telah kehilangan topeng mereka, sehingga untuk berbicara. Obat-obatan yang menghalangi PD-L1 disebut inhibitor pemeriksaan sistem kekebalan tubuh dan termasuk:
- Tecentriq (atezolizumab): blok PD-L1
- Bavencio (avelumab): blok PD-L1
- Imfinzi (durvalumab): blok PD-L1
Obat-obatan ini telah membantu dalam mengobati sejumlah kanker yang berbeda seperti kanker kandung kemih, kanker paru-paru sel non-kecil, dan kanker kulit sel Merkel.
Ada juga penghambat checkpoint imun yang memblokir PD-1 (yang mengikat ke PD-L1 dan juga dapat diekspresikan oleh sel kanker), dan ini termasuk:
- Opdivo (nivolumab): memblokir PD-1
- Keytruda (pembrolizumab): blok PD-1
Penelitian menunjukkan bahwa obat-obatan ini berguna dalam mengobati kanker seperti melanoma, kanker paru-paru non-sel kecil, kanker ginjal, kanker kandung kemih, kanker kepala dan leher , dan limfoma Hodgkin.
Dalam mencari biomarker yang akan menentukan kemungkinan seseorang menanggapi salah satu obat di atas, para peneliti telah mulai menguji sel-sel kanker untuk PD-L1. Memang, sementara penelitian menunjukkan ekspresi PD-L1 adalah salah satu faktor yang paling terkait erat dengan respon terhadap PD-L1 atau PD-1 blocker, penelitian lebih lanjut masih perlu dilakukan.
Dengan kata lain, ekspresi PD-L1 saja mungkin tidak menjadi indikator yang cukup apakah kanker seseorang akan menyusut atau hilang dengan salah satu obat yang disebutkan di atas. Ini bukan biomarker yang sempurna, tetapi yang baik sejauh ini.
Beban Mutasi
Selain ekspresi PD-L1 pada sel kanker, para peneliti telah mempelajari hubungan antara beban mutasi tumor dan responnya terhadap inhibitor pemeriksaan pos kekebalan.
Pertama, untuk memahami apa beban mutasi, Anda harus memahami apa itu mutasi dan bagaimana kaitannya dengan kanker.
Apa itu Mutasi?
Mutasi adalah perubahan dalam urutan DNA yang membentuk gen. Mutasi dapat bersifat herediter (artinya diturunkan dari orang tua Anda) atau diperoleh.
Dengan mutasi yang didapat, mutasi hanya ada di sel somatik (semua sel dalam tubuh, tetapi sel telur dan sperma), sehingga tidak dapat diteruskan ke generasi berikutnya. Mutasi yang didapat dapat terjadi dari faktor lingkungan, seperti kerusakan akibat sinar matahari atau merokok, atau dari kesalahan yang terjadi ketika DNA sel menyalin dirinya sendiri (disebut replikasi).
Seperti pada sel normal, mutasi yang didapat juga terjadi pada sel kanker, dan jenis kanker tertentu memiliki tingkat mutasi yang lebih tinggi daripada yang lain. Misalnya, dua jenis kanker yang memiliki jumlah mutasi somatik yang tinggi adalah kanker paru - paru , dari paparan asap rokok, dan melanoma , dari paparan sinar matahari.
Apa itu Beban Mutasi Yang Tinggi?
Ada penelitian yang menunjukkan bahwa tumor dengan tingkat mutasi somatik yang tinggi (muatan mutasi yang lebih tinggi) lebih mungkin untuk merespon inhibitor pemeriksaan pembanding daripada tumor dengan tingkat mutasi genetik yang lebih rendah.
Ini masuk akal karena, dengan lebih banyak mutasi, tumor secara teoritis akan lebih mudah dikenali oleh sistem kekebalan tubuh seseorang. Dengan kata lain, sulit untuk menyembunyikan semua kelainan urutan gen.
Bahkan, sekuens gen baru ini akhirnya menciptakan protein spesifik tumor baru yang disebut neoantigens. Ini neoantigens yang mudah-mudahan diakui oleh sistem kekebalan tubuh dan menyerang (disebut neoantigen kanker imunogenik karena mereka memprovokasi respon imun).
Status Perbaikan Tidak Cocok
Tubuh manusia menjalani proses perbaikan konstan untuk memperbaiki kesalahan DNA yang dibuat selama replikasi sel. Proses untuk memperbaiki kesalahan DNA ini disebut perbaikan ketidakcocokan.
Penelitian tentang penghambat pemeriksaan kekebalan telah mengungkapkan bahwa status perbaikan ketidakcocokan tumor dapat digunakan untuk memprediksi respons seseorang terhadap imunoterapi. Secara khusus, tumor yang tidak cocok perbaikan kekurangan (berarti kedua salinan gen perbaikan ketidakcocokan yang bermutasi atau dibungkam) tidak dapat memperbaiki kesalahan DNA.
Jika sel-sel kanker mengalami penurunan kemampuan untuk memperbaiki kerusakan DNA, mereka dapat mengakumulasi banyak mutasi yang membuat mereka dapat dikenali oleh sistem kekebalan . Dengan kata lain, mereka mulai terlihat lebih dan lebih berbeda dari sel normal (non-kanker).
Penelitian menunjukkan bahwa kanker dengan kekurangan perbaikan ketidakcocokan mengandung banyak sel darah putih yang telah meninggalkan aliran darah untuk memasuki tumor - tanda respon imun yang kuat dan indikasi bahwa kanker ini jauh lebih rentan terhadap imunoterapi.
Hal ini berbeda dengan mismatch-repicient cancer, dengan menunjukkan sedikit infiltrasi sel darah putih.
Kanker dan Sistem Kekebalan Tubuh: Interaksi Kompleks
Munculnya immunotherapies yang menargetkan protein checkpoint telah membawa kegembiraan dan harapan bagi mereka yang merawat dan menahan kanker. Tetapi mengingat biomarker yang tidak sempurna dari ekspresi PD-L1, biomarker terpercaya lainnya perlu diidentifikasi dan diselidiki. Sementara beban mutasi dan perbaikan DNA tidak cocok adalah awal yang baik, tes masih perlu divalidasi untuk digunakan pada pasien.
Dengan itu, menentukan peluang seseorang untuk menanggapi imunoterapi spesifik kemungkinan akan datang dari analisis berbagai jenis data — profil genetik tumor, sehingga untuk berbicara.
Satu Kata Dari
Pada catatan terakhir, penting untuk tidak terlalu macet dengan detail rumit yang disajikan di sini.
Sebaliknya, harap dipahami bahwa walaupun menjanjikan dan sangat menarik, penghambat pemeriksaan kekebalan hanya disetujui FDA untuk mengobati jenis dan stadium kanker tertentu. Mereka mungkin atau mungkin bukan jawaban untuk Anda atau orang yang dicintai tetapi menunjukkan kemajuan luar biasa dalam pengembangan perawatan baru untuk kanker. Either way, tetap berharap dan melanjutkan perjalanan tangguh Anda.
> Sumber:
> Farkona S, Diamandis EP, Blasutig IM. Imunoterapi kanker: awal dari akhir kanker? BMC Med . 2016 5 Mei; 14: 73.
> Le Dt dkk. Blokade PD-1 pada tumor dengan defisiensi mismatch-repair. N Eng J Med . 2015 Jun 25; 372 (26): 2509-20.
> Masucci GV et al. Validasi biomarker untuk memprediksi respons terhadap imunoterapi pada kanker: Volume 1 - validasi pra-analisis dan analisis. J Immunother Cancer . 15 November 2016; 4: 76. eCollection 2016.
> Mouw KW, Goldberg MS, Konstantinopoulos PA, D'Andrea AD. Kerusakan DNA dan perbaikan biomarker respons imunoterapi. Cancer Discov . 2017 Juli; 7 (7): 675-93.
> Shoushtari AN, Wolchok J, Hellman M. (2017). Prinsip imunoterapi kanker. Atkins MB, ed. UpToDate. Waltham, MA: UpToDate Inc.