Inhibitor PCSK9 menunjukkan janji, tetapi kami membutuhkan lebih banyak informasi
Kelas baru obat anti-kolesterol — inhibitor PCSK9 — menciptakan banyak gebrakan dalam komunitas kardiologi, dan berbagai laporan menunjukkan obat baru ini dapat menjadi alternatif yang bagus untuk pasien yang mengalami kesulitan mengonsumsi statin . Dua inhibitor PCSK9 pertama — Repatha (evolucumab) dan Praluent (alirocumab) —yang disetujui untuk digunakan pada tahun 2015.
Obat inhibitor PCSK9 mungkin memang merupakan terobosan besar dalam penurun kolesterol.
Namun, keamanan dan efektivitas jangka panjang mereka belum sepenuhnya ditetapkan. Itu, dan biaya yang sangat tinggi, membuat sebagian besar dokter masih tidak yakin hari ini tentang tempat yang tepat dalam pengobatan klinis.
Bagaimana cara kerja Inhibitor PCSK9?
Obat-obat ini menghambat pengatur kolesterol yang disebut "proprotein convertase subtilisin / kexin 9" (PCSK9) di hati. Permukaan sel-sel hati mengandung reseptor LDL, yang mengikat partikel-partikel LDL yang beredar (yang mengandung LDL kolesterol ) dan menghilangkannya dari darah. Kedua partikel LDL dan reseptor LDL kemudian dipindahkan ke sel hati, di mana partikel LDL terpisah. Reseptor LDL kemudian kembali ke permukaan sel-sel hati, di mana mereka dapat "menjebak" lebih banyak partikel LDL.
PCSK9 adalah protein pengatur yang juga mengikat reseptor LDL. Reseptor LDL terikat oleh PCSK9 tidak didaur ulang kembali ke permukaan sel, tetapi malah dipecah di dalam sel.
Oleh karena itu, PCSK9 membatasi kemampuan hati untuk menghilangkan kolesterol LDL dari aliran darah. Dengan menghambat PCSK9, obat baru ini secara efektif meningkatkan kemampuan hati untuk menghilangkan kolesterol LDL, dan mengurangi kadar darah LDL.
Ketika inhibitor PCSK9 ditambahkan ke terapi statin dosis tinggi, kadar kolesterol LDL secara rutin didorong di bawah 50 mg / dL, dan sering sampai 25 mg / dL atau kurang.
Inhibitor PCSK9
Ketika protein regulasi PCSK9 ditemukan pada awal tahun 2000, para ilmuwan segera menyadari bahwa menghambat protein ini akan menghasilkan penurunan kadar kolesterol LDL secara substansial. Perusahaan obat langsung diluncurkan ke perlombaan untuk mengembangkan inhibitor PCSK9.
Hebatnya, dua dari obat ini telah dikembangkan dan diuji dalam uji klinis: evolucumab (Repatha, dikembangkan oleh Amgen) dan alirocumab (Praluent, dikembangkan oleh Sanofi dan Regeneron). Kedua obat ini adalah antibodi monoklonal , dirancang untuk memiliki efek hanya pada PCSK9, dan (secara teoritis, setidaknya) di tempat lain. Keduanya diberikan dengan injeksi subkutan (seperti terapi insulin), dan diberikan satu atau dua kali per bulan.
Uji Klinis dengan Inhibitor PCSK9
Uji klinis awal dilakukan dengan evolucumab (uji coba OSLER) dan dengan alirocumab (uji ODYSSEY), yang dirancang untuk menilai keamanan dan tolerabilitas obat-obatan baru ini.
Dalam uji coba ini, lebih dari 4500 pasien yang kadar kolesterolnya terbukti sulit diobati menerima satu atau yang lain dari obat-obatan ini. Pasien diacak untuk menerima inhibitor PCSK9 bersama dengan obat statin, atau obat statin saja. Perhatikan bahwa tidak ada pasien yang diobati hanya dengan inhibitor PCSK9.
Semua peserta studi menerima statin.
Hasil pada semua percobaan ini serupa - LDL kolesterol berkurang pada pasien yang menerima inhibitor PCSK9 sekitar 60 persen, dibandingkan dengan kelompok kontrol yang diobati dengan statin saja. Percobaan awal ini tidak dirancang khusus untuk mengukur peningkatan hasil kardiovaskular, tetapi hasil yang diamati pada orang yang diacak untuk menerima inhibitor PCSK9 tampak menjanjikan.
Pada akhir 2016, studi GLAGOV menunjukkan bahwa, pada 968 orang dengan penyakit arteri koroner (CAD) yang diacak untuk pengobatan dengan evolocumab plus statin atau statin saja, mereka yang menerima evolocumab mengalami (rata-rata) penurunan 1 persen dalam volume plak aterosklerotik mereka — hasil yang cukup baik.
Percobaan besar pertama yang dirancang untuk mengevaluasi hasil klinis pada inhibitor PCSK9, uji coba FOURIER, diterbitkan pada awal 2017. Penelitian besar ini mendaftarkan lebih dari 27.000 orang dengan CAD, dan sekali lagi secara acak mereka menerima evolocumab plus statin dibandingkan statin saja. Setelah waktu tindak lanjut rata-rata 22 bulan, hasil klinis pada kelompok evolocumab meningkat secara signifikan dari sudut pandang statistik, meskipun hanya pada tingkat sedang. Secara khusus, risiko serangan jantung berkurang 1,5 persen, risiko membutuhkan terapi medis invasif juga sebesar 1,5 persen, dan risiko stroke sebesar 0,4 persen. Insiden kematian tidak berkurang secara signifikan. Meskipun kemungkinan bahwa besarnya manfaat klinis akan membaik dengan waktu tindak lanjut yang lebih lama, mendokumentasikan secara pasti bahwa kasus ini akan memakan waktu beberapa tahun lagi.
Efek Samping Dengan Inhibitor PCSK9
Dalam studi klinis dengan inhibitor PCSK9, mayoritas pasien memiliki setidaknya beberapa efek samping - terutama reaksi kulit di tempat suntikan, tetapi reaksi yang merugikan juga termasuk nyeri otot (mirip dengan efek samping otot statin ) dan masalah neurokognitif (khususnya, amnesia). dan gangguan memori). Dalam studi awal efek samping yang terakhir ini terlihat pada sekitar 1 persen pasien yang diacak ke inhibitor PCSK9.
Insiden masalah kognitif , sementara rendah, telah mengangkat beberapa bendera peringatan. Dalam sub-studi dari uji coba FOURIER, tidak ada perbedaan signifikan dalam fungsi kognitif antara orang yang menerima evolocumab plus statin, bila dibandingkan dengan orang yang menerima statin saja. Namun, pertanyaannya tetap apakah mengemudi kadar kolesterol ke tingkat yang sangat rendah untuk jangka waktu yang panjang dapat meningkatkan risiko penurunan kognitif, obat apa pun yang digunakan untuk melakukannya. Sekali lagi, tindak lanjut jangka panjang diperlukan untuk mendapatkan pegangan yang lebih baik pada pertanyaan penting ini.
Inhibitor PCSK9 dalam Perspektif
Inhibitor PCSK9 mungkin memang menjadi terobosan besar dalam mengobati kolesterol, dan dalam mengurangi risiko kardiovaskular. Namun, terlepas dari semua antusiasme yang diungkapkan oleh banyak ahli jantung, kita harus menjaga semuanya dalam perspektif yang tepat untuk saat ini.
Pertama , sementara hasil kardiovaskular dengan obat baru ini tampaknya meningkat secara signifikan (dalam studi jangka pendek yang relatif), besarnya peningkatan sejauh ini tidak terlalu besar. Tindak lanjut jangka panjang akan diperlukan untuk benar-benar melihat seberapa besar manfaat yang dihasilkan oleh obat-obatan ini — dan, khususnya, apakah pada akhirnya akan memberikan manfaat kematian jangka panjang.
Kedua , seperti semua "obat perancang" modern (obat yang dibuat khusus untuk target molekuler tertentu), inhibitor PCSK9 sangat, sangat mahal. Penggunaannya, setidaknya pada tahun-tahun awal, hampir pasti akan terbatas pada orang yang berisiko sangat tinggi, dan yang risikonya tidak dapat dikurangi secara substansial dengan statin — seperti orang dengan hiperkolesterolemia familial .
Ketiga , sementara obat-obatan ini sedang dibicarakan sebagai pengganti terapi statin, kita harus hati-hati mencatat bahwa uji klinis sampai saat ini telah menggunakannya selain statin, dan bukan statin. Jadi, kami sebenarnya tidak memiliki data klinis untuk memberi tahu kami apakah mereka bisa menjadi pengganti statin yang layak.
Keempat , sementara profil keamanan obat PCSK9 sejauh ini terlihat menjanjikan, masih ada pertanyaan terbuka; khususnya, seperti apakah mengemudi kolesterol ke tingkat ultra-rendah untuk jangka waktu yang panjang dapat berubah menjadi setidaknya sebagian kontraproduktif, terutama dalam hal fungsi kognitif.
> Sumber:
> Nicholls SJ, Puri R, Anderson T, dkk. Pengaruh Evolocumab pada Perkembangan Penyakit Koroner pada Pasien yang diobati Statin. Uji klinis acak GLAGOV. JAMA 2016. DOI: 10.1001 / jama.2016.16951
> Robinson JG, Farnier M, Krempf M, dkk. Khasiat dan Keamanan dari Alirocumab dalam Mengurangi Lipid dan Peristiwa Kardiovaskular. N Engl J Med 2015; DOI: 10.1056 / NEJMoa501031.
> Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, dkk. Evolocumab dan Hasil Klinis pada Pasien dengan Penyakit Kardiovaskular. N Engl J Med 2017; DOI: 10.1056 / NEJMoa1615664.
> Sabatine MS, Guigliano RP, Wiviott SD, dkk. Khasiat dan Keamanan dari Evolocumab dalam Mengurangi Lipid dan Peristiwa Kardiovaskular. N Engl J Med 2015; DOI: 10.1056 / NEJMoa1500858.
> Batu NJ, Lloyd-Jones DM. Menurunkan Kolesterol LDL Baik, tapi Bagaimana dan siapa? N Engl J Med 2015; DOI: 10.1056 / NEJM1502192.