Tubuh Anda memiliki berbagai jenis sel darah putih. Satu jenis, limfosit , datang dalam dua tipe utama: B-cell dan T-cell. Di sini, dalam konteks pengobatan kanker, kami terutama prihatin dengan tipe kedua, T-sel.
Jadi, apa terapi sel T reseptor antigen chimeric (CAR)? Singkatnya, ini adalah terapi mutakhir yang secara genetis memprogram sel-sel T Anda agar lebih baik dalam mengenali dan menyerang kanker di dalamnya.
Ini adalah salah satu dari beberapa tipe imunoterapi yang dieksplorasi. Jika Anda tertarik dengan bioteknologi di balik terapi semacam ini, penjelasan yang lebih rinci tentang bagaimana terapi sel T-sel bekerja menawarkan perspektif itu.
Di sini, fokusnya adalah pada “terapi hidup” ini dan perawatan serupa lainnya yang bekerja melalui sel-T - "tentara sistem kekebalan" tubuh Anda - untuk melawan kanker dengan mengenali dan menyerang sel-sel tumor. Beberapa terapi kanker yang menggunakan sel-sel tubuh Anda telah disetujui, dan yang lain diharapkan segera menyusul.
Paving Way Dengan Perawatan Berbasis Kekebalan Tubuh
Mengotak-atik sistem kekebalan tubuh Anda untuk mencoba melawan kanker tidak sepenuhnya baru. Bahkan, ada contoh dari terapi tersebut (yang fokus pada respon sel-T) yang telah menerima persetujuan FDA: sipuleucel-T, ipilimumab, dan blinatumomab, misalnya.
Pengobatan | Tipe Kanker | Tindakan Sistem Kekebalan Tubuh |
Sipuleucel-T (Provenge) | Kasus-kasus tertentu kanker prostat lanjut |
|
Ipilimumab (Yervoy) | Kasus-kasus tertentu kanker kulit melanoma ganas |
|
Blinatumomab (Blincyto) | Prekursor sel-B kambuh atau refrakter leukemia limfoblastik akut (ALL) pada orang dewasa dan anak-anak |
|
Salah satunya, sipuleucel-T, terdengar sangat mirip terapi sel T-cell karena menggunakan sel-sel kekebalan Anda yang pertama kali dikumpulkan dari aliran darah secara individual dan kemudian diproses di laboratorium; mereka diaktifkan dan dibuat lebih responsif terhadap sel-sel tumor, kemudian diinfus kembali ke aliran darah sebagai terapi.
Sipuleucel-T dianggap sebagai "vaksin autologus," atau "imunoterapi seluler autologous", dan bukan terapi sel T-sel karena sel-sel kekebalan sedang dilatih untuk merespon, daripada dimanipulasi secara genetis untuk merespon sel-sel tumor. .
Penghambat checkpoint imun seperti ipilimumab (di atas) bekerja dengan berbagai mekanisme sistem kekebalan Anda untuk "menerapkan rem," atau "memukul pedal gas" pada sistem kekebalan tubuh, untuk mencoba memanfaatkan pertahanan kekebalan tubuh Anda melawan kanker. Ipilimumab hanyalah salah satu contoh obat yang bekerja dengan cara ini. Contoh lain dari penghambat checkpoint imun adalah pembrolizumab (Keytruda), yang menargetkan "saklar on-off" untuk sel-T, yang disebut PD-1.
Terapi Sel-T Sel: Benar "Obat Hidup"
Terapi sel CAR-T, bagaimanapun, jelas merupakan entitas berbeda mereka sendiri. Sel-sel diambil dari tubuh Anda, diprogram secara genetis untuk mengenali dan membunuh sel-sel tumor dengan lebih baik, dan kemudian diperkenalkan kembali sebagai terapi hidup. Sel-sel dapat direkayasa dan tumbuh dalam sedikitnya 21 hari dan kemudian mereka dimasukkan kembali ke dalam aliran darah.
Terapi sel T-car bukanlah jenis terapi yang akan digunakan sebelum mencoba perawatan lain — setidaknya, tidak saat ini. Perawatan baru ini umumnya timbul dari fakta yang tidak menguntungkan bahwa, untuk pasien dengan penyakit stadium akhir, perawatan kanker tradisional, termasuk pembedahan, kemoterapi, dan terapi radiasi, seringkali menawarkan keampuhan terbatas.
Jadi, sejauh ini, terapi sel CAR-T hanya tersedia untuk pasien yang telah terdaftar dalam uji klinis, karena perawatan dianggap sebagai investigasi di AS, tetapi ini dapat segera berubah. Terapi sel CAR-T bisa disetujui FDA dan tersedia di luar uji klinis sesegera 2017-2018.
Daftar singkat dari beberapa kandidat utama yang sedang dikembangkan secara klinis berikut.
CTL019 (tisagenlecleucel) oleh Novartis
CTL019 adalah CD19-spesifik terapi antimikroba reseptor (CAR) berbasis karsinase.
Mari kita mulai dengan membongkar kalimat sebelumnya: CD19 adalah molekul pada sel-sel kekebalan tertentu yang disebut sel-B, dan sel-sel ini dapat menjadi sumber jenis leukemia dan limfoma tertentu .
Satu dosis CTL019 telah membawa remisi panjang dan kemungkinan penyembuhan (kami belum tahu) untuk sejumlah pasien dalam studi yang kehabisan pilihan pengobatan.
Berikut ini adalah daftar penyakit yang sedang dipertimbangkan CTL019 saat ini:
- CTL019 menerima penunjukan Terapi Terobosan FDA untuk pengobatan pasien dewasa dengan limfoma sel B besar yang kambuh / refraktori (DLBCL). (Limfoma umumnya dikategorikan ke dalam dua kelompok dasar: Hodgkin dan non-Hodgkin. Jenis limfoma non-Hodgkin yang paling umum adalah DLBCL).
- CTL019 juga untuk persetujuan untuk pengobatan pasien pediatrik dan dewasa muda kambuh atau refrakter dengan leukemia limfoblastik akut sel-B (ALL).
CTL019 menerima suara bulat (10-0) persetujuan dari Komite Penasihat Obat Onkologi FDA, yang berarti bahwa hal-hal tampak menjanjikan untuk persetujuan akhir. Novartis bertujuan untuk CTL019 untuk disetujui untuk pengobatan B-cell ALL yang kambuh atau refrakter pada pasien pediatrik dan dewasa muda. Leukemia adalah kanker anak-anak nomor satu, dan SEMUA adalah bentuk yang paling umum, bertanggung jawab untuk sekitar 25 persen dari kanker masa kanak-kanak. Ada berbagai jenis SEMUA, termasuk SEMUA sel-B dan SEM-sel SEMUA, dan subtipe di dalamnya dapat membawa prognosis mereka sendiri.
CTL019 saat ini sedang ditinjau ulang dan persetujuan tepat waktu akan menjadikannya terapi sel CAR-T yang pertama tersedia. Perawatan T-cell CAR akan tersedia hanya untuk sejumlah kecil anak-anak dan dewasa muda yang leukemianya tidak merespon perawatan standar. Pasien-pasien ini biasanya memiliki prognosis yang buruk, tetapi dalam uji coba penting yang menguji terapi di hampir selusin negara, 83 persen pasien mengalami remisi. Setahun kemudian, dua pertiganya tetap demikian.
Karena pengobatan tidak hanya menghancurkan sel-sel B leukemia tetapi juga berbagai kuman yang melawan penyakit, pasien memerlukan pengobatan untuk melindungi mereka dari infeksi. Mereka menerima infus globulin imun setiap beberapa bulan sebagai tindakan protektif.
Salah satu efek samping yang paling umum disebut sindrom pelepasan sitokin, yang menyebabkan demam tinggi dan gejala mirip flu yang dalam beberapa kasus dapat sangat berbahaya sehingga pasien berakhir dalam perawatan intensif. Kecemasan utama lainnya adalah neurotoksisitas, yang dapat menyebabkan kebingungan sementara atau pembengkakan otak yang fatal.
Untuk mencoba memastikan keselamatan pasien, Novartis tidak merencanakan peluncuran produk biasa, dengan obat didorong secara luas dan agresif mungkin. Perusahaan malah akan menunjuk 30 hingga 35 pusat medis untuk mengelola perawatan. Banyak dari mereka mengambil bagian dalam uji klinis, dan semuanya mendapatkan pelatihan ekstensif.
Axicabtagene Ciloleucel oleh Kite Pharma
Berbasis di Santa Monica, California, Kite Pharma adalah perusahaan yang berfokus pada reseptor sel CAR dan reseptor sel T yang direkayasa. Kite sedang mengembangkan terapi sel T-sel yang disebut axicabtagene ciloleucel, yang saat ini sedang ditinjau ulang di AS untuk pengobatan pasien dengan limfoma non-Hodgkin agresif (NHL) yang sulit disembuhkan. Pasien dengan NHL agresif yang refrakter menghadapi prognosis yang mengerikan dengan hanya 50 persen kemungkinan bertahan hidup enam bulan. Ini menggarisbawahi kebutuhan medis mendesak untuk pasien-pasien ini.
Seperti CTL019, axicabtagene ciloleucel juga menargetkan antigen CD19, protein yang diekspresikan pada permukaan sel limfoma sel B dan leukemia. Sel T pasien direkayasa untuk mengekspresikan reseptor antigen chimeric (CAR) untuk menargetkan antigen CD19.
Dalam pengembangan obat dan proses persetujuan, axicabtagene ciloleucel memiliki profil yang mirip dengan CTL019, dalam fokus pada keganasan yang memiliki asal sel B, tetapi sel B SEMUA tampaknya tidak menjadi bagian dari perkembangan klinisnya. pada saat ini.
Berikut ini adalah penyakit-penyakit yang telah ditimbulkan oleh axicabtagene ciloleucel saat ini:
- Axicabtagene ciloleucel telah diberikan status Penetapan Terapi Terobosan untuk difus limfoma sel B besar (DLBCL), transformasi limfoma folikuler (TFL), dan limfoma sel B mediastinum primer (PMBCL) oleh FDA AS dan Prioritas Obat (PRIME) dukungan regulasi untuk DLBCL di UE.
Penerimaan sebagai Terapi Terobosan oleh FDA didukung oleh data dari percobaan ZUMA-1 Tahap 2 yang memenuhi titik akhir utama dari tingkat respons obyektif (ORR) yang tercatat setelah infus tunggal axicabtagene ciloleucel dengan 82 persen (p <0,0001). Pada median tindak lanjut dari 8,7 bulan, 44 persen pasien mengalami tanggapan berkelanjutan, yang mencakup 39 persen pasien dalam tanggapan lengkap (CR).
Efek samping yang umum termasuk penipisan sel-sel sehat yang melawan infeksi dan membantu darah menggumpal. Seperti CTL019, salah satu efek samping yang paling umum disebut sindrom pelepasan sitokin, yang menyebabkan demam tinggi dan gejala mirip flu yang dalam beberapa kasus dapat sangat berbahaya sehingga pasien berakhir dalam perawatan intensif. Encephalopathy dapat menyebabkan kebingungan sementara atau pembengkakan otak yang berpotensi fatal. Ada tiga kematian selama persidangan pendaftaran bukan karena perkembangan penyakit, dimana dua kejadian, dianggap terkait dengan axicabtagene ciloleucel. Sekali lagi, pengembangan klinis obat-obatan ini diharapkan untuk dilanjutkan dengan hati-hati.
GoCAR-T, Calon Tumor Padat oleh Bellicum Pharmaceuticals
Bellicum Pharmaceuticals, Inc., yang bermarkas di Houston, Texas, memiliki kandidat obat yang mencakup BPX-601 (kandidat GoCAR-T, tumor padat, yang dirancang dengan sakelar aktivasi iMC eksklusif untuk meningkatkan efektivitas, fase I), dan BPX-701 (tinggi -Pertama calon TCR, untuk tumor padat , dirancang dengan switch pengaman CaspaCIDe, fase I).
Jadi, apa artinya semua itu? Pada dasarnya, kelompok ini sedang bekerja memperbaiki teknologi sel T-MOk sehingga akan memberi dokter lebih banyak kendali atas respons sel-T. Sel GoCAR-T dirancang untuk sepenuhnya diaktifkan ketika terkena kedua sel kanker dan agen yang disebut rimiducid. Jadi, idealnya, dokter akan dapat mengontrol tingkat aktivasi sel-sel CAR-T dengan menyesuaikan jadwal administrasi rimiducid, tetapi pembunuhan sel masih akan terjadi dengan cara yang bergantung pada tumor.
Calon Lain
Juno adalah perusahaan yang sekarang berfokus pada JCAR017, produk sel T-CAR yang menargetkan CD19. Juno mencari untuk mendapatkan JCAR017 di pasar sejak 2018 untuk NHL. Perusahaan bermitra dengan Celgene dalam upaya ini.
ZIOPHARM Oncology memiliki produk khusus CD19 dan bekerja pada terapi sel T-cell CD33-spesifik untuk relaps / refractory acute myeloid leukemia (AML). NantKwest adalah perusahaan imunoterapi yang fokus menggunakan sel pembunuh alami (NK) untuk mengobati kanker, penyakit menular, dan penyakit peradangan.
Platform berbasis-sel NK perusahaan telah dirancang untuk menginduksi kematian sel terhadap kanker atau sel yang terinfeksi oleh tiga mode tindakan yang berbeda — pembunuhan langsung menggunakan sel NK yang diaktifkan (aNK); pembunuhan yang dimediasi antibodi menggunakan haNK, dan target pembunuhan yang diaktifkan menggunakan taNK.
Satu Kata Dari
Beberapa hasil awal dari terapi sel CAR-T sangat menarik, menawarkan terapi baru untuk kelompok pasien yang tidak pernah memiliki pilihan seperti itu sebelumnya. Namun, ada juga kegagalan, dan cukup banyak pemecahan untuk membuat terapi ini seefektif mungkin dengan toksisitas paling sedikit.
Ketika para peneliti belajar lebih banyak tentang tanggapan kekebalan yang dimanfaatkan dalam terapi-terapi ini, dan dampaknya pada keganasan yang ditargetkan, gambaran yang lebih jelas tentang risiko dan manfaat harus muncul.
> Sumber:
> Wang M, Yin B, Wang HY, Wang RF. Kemajuan saat ini dalam imunoterapi kanker berbasis sel T. Imunoterapi . 2014; 6 (12): 1265-1278.
> Bhoj VG, Arhontoulis D, Wertheim G, et al. Kegigihan sel plasma berumur panjang dan kekebalan humoral pada individu yang merespon terapi sel T-sel CAR yang diarahkan CD19. Darah. 2016; 128 (3): 360-370.
> Layang-layang menerima Tinjauan Prioritas Administrasi Makanan dan Obat-obatan AS untuk Axicabtagene Ciloleucel. http://ir.kitepharma.com/releasedetail.cfm?releaseid=1028075 Diakses Juli 2017.
> Morris EC, Stauss HJ. Mengoptimalkan terapi gen reseptor sel T untuk keganasan hematologi. Darah . 2016; 127 (26): 3305-3311.
> Park JH, Geyer MB, Brentjens RJ. Terapi sel T-cell CD19 yang ditargetkan untuk keganasan hematologi: menginterpretasikan hasil klinis hingga saat ini. Darah . 2016; 127 (26): 3312-3320.