Pada pertengahan 2017, Merck mengumumkan hasil yang menguntungkan dengan uji coba REVEAL mereka, hasil studi yang sangat penting dengan obat yang diteliti, anacetrapib. Anacetrapib dirancang untuk meningkatkan kadar kolesterol HDL (“baik”). Siaran pers Merck menyatakan bahwa, ketika ditambahkan ke terapi statin , anacetrapib secara signifikan mengurangi kejadian kejadian kardiovaskular pada pasien yang berisiko tinggi untuk penyakit jantung .
Pengumuman itu datang sebagai kejutan besar bagi sebagian besar ahli jantung.
Mengapa Mengejutkan?
Anacetrapib adalah penghambat transfer protein kolesterol (CETP), kelas obat yang dirancang khusus untuk meningkatkan kadar kolesterol HDL dalam darah. Karena kadar kolesterol HDL yang tinggi telah lama dikaitkan dengan penurunan risiko kardiovaskular, para ahli lama percaya bahwa obat yang menghambat CETP akan terbukti sangat bermanfaat pada orang yang memiliki risiko kardiovaskular tinggi.
Oleh karena itu, sejak tahun 1990-an berbagai perusahaan obat telah menghabiskan miliaran dolar untuk mengembangkan dan menguji beberapa inhibitor CETP. Para ahli dan investor kardiovaskular sama-sama sepakat bahwa setidaknya beberapa dari penghambat CETP akan menjadi blockbuster.
Itu belum berubah seperti itu. Faktanya, selama beberapa tahun sebelum pengumuman Merck 2017, penghambat CETP telah secara universal dianggap sebagai salah satu “patung” paling mahal dalam sejarah farmasi.
Bahkan dengan pernyataan awal keberhasilan Merck dengan anacetrapib, banyak ahli tetap skeptis bahwa inhibitor CETP pada umumnya, atau anacetrapib pada khususnya, akan memiliki banyak dampak positif pada kehidupan masyarakat, atau pada keuntungan perusahaan obat.
Sejarah Singkat Inhibitor CETP
Menghambat enzim CETP menjadi target yang menarik bagi pembuat obat pada 1990-an, ketika diketahui bahwa tikus yang kekurangan CETP memiliki tingkat HDL yang tinggi dan ketahanan terhadap aterosklerosis .
Segera setelah itu (sekali peneliti mulai mencari mereka), beberapa orang juga diidentifikasi yang memiliki mutasi pada gen CETP mereka yang ternyata terkait dengan tingkat HDL yang tinggi dan risiko sangat berkurangnya penyakit arteri koroner (CAD) .
Implikasinya jelas: Cukup desain obat yang menghambat CETP, dan Anda akan meningkatkan kadar HDL dan dengan demikian mengurangi penyakit kardiovaskular. Dengan upaya besar dan dengan biaya besar, beberapa perusahaan obat meluncurkan program-program besar untuk melakukan hal itu. Dan pada pertengahan tahun 2000-an, uji klinis dengan beberapa inhibitor CETP yang menjanjikan dimulai, dengan gembar-gembor besar dan penghitungan antusias ayam yang sudah menetas.
Jadi kejutan itu nyata ketika, selama lebih dari satu dekade, hasil uji klinis dengan inhibitor CETP (paling tidak) mengecewakan.
Obat pertama yang gagal adalah torcetrapib (Pfizer), pada tahun 2006. Dalam percobaan ILLUMINATE, orang dari populasi berisiko tinggi secara acak menerima torcetrapib atau plasebo (bersama dengan statin). Inhibitor CETP tampaknya melakukan apa yang diinginkan setiap orang: orang yang menerima torcetrapib mengalami peningkatan 72% pada tingkat HDL, dan penurunan 24 persen kolesterol LDL — jadi penurunan besar dalam kejadian kardiovaskular telah diantisipasi.
Namun, yang terjadi justru sebaliknya. Pada akhir penelitian, orang yang diacak ke torcetrapib sebenarnya mengalami peningkatan 25 persen dalam kejadian kardiovaskular, dan 58 persen peningkatan kematian. Pfizer cepat membuang torcetrapib.
Para ahli menyatakan, mengejutkan mengejutkan pada hasil negatif ini. Kejutan berubah menjadi pengunduran diri pada tahun-tahun berikutnya, karena inhibitor CETP lainnya yang sedang dikembangkan juga gagal memperbaiki hasil, meskipun menghasilkan peningkatan kolesterol HDL yang sangat besar.
Pada tahun 2012, Hoffman-La Roche menghentikan pengembangan inhibitor CETP mereka, dalcetrapib, ketika analisis sementara dari uji klinis besar mereka tidak menunjukkan manfaat klinis.
Dan pada tahun 2015 Eli Lilly menghentikan pengembangan evacetrapib mereka, karena alasan yang sama.
Pada tahun 2015, hampir semua orang percaya bahwa mengejar inhibitor CETP telah menjadi jalan buntu. Memang, Merck mempertimbangkan menghentikan percobaan REVEAL mereka dengan anacetrapib pada waktu itu, tetapi akhirnya terpilih untuk terus berjalan.
Pada saat Merck membuat pengumumannya pada Juni 2017, itu adalah keberhasilan yang jelas dari inhibitor CETP, bukan kegagalannya, yang ternyata menjadi kejutan.
Either Way, Tidak ada yang benar-benar harus Terkejut
Jika kita melihat lebih dekat pada apa yang diketahui tentang HDL lipoprotein dan CETP, hasil "mengejutkan" yang terlihat dengan berbagai inhibitor CETP tidak akan begitu mengejutkan.
Ternyata tindakan enzim CETP sangat kompleks, dan memiliki berbagai efek pada tidak hanya kolesterol HDL, tetapi juga kolesterol LDL, dan pada aspek lain dari metabolisme lipid. Karena kompleksitas ini, itu benar-benar tidak dapat diprediksi di depan banyak efek apa pengurangan enzim CETP akan memiliki hasil klinis. Literatur penelitian benar-benar memberikan banyak bukti bahwa penghambatan CETP mungkin membuat keadaan menjadi lebih buruk dalam keadaan tertentu.
Sebagai contoh, sementara (seperti yang telah kami catat) beberapa orang dengan penurunan genetik dalam aktivitas CETP memiliki tingkat HDL yang tinggi dan penurunan risiko penyakit kardiovaskular, ternyata orang lain yang memiliki penurunan genetik tipe berbeda pada CETP memiliki tingkat HDL yang tinggi. tetapi peningkatan risiko penyakit jantung. Tampaknya enzim CETP kadang-kadang dapat meningkatkan, dan kadang-kadang melindungi dari, mempercepat aterosklerosis, tergantung pada profil genetik seseorang, pada keadaan metabolik mereka, dan mungkin pada faktor lain.
Untuk mengilustrasikan hal ini, para peneliti tampaknya telah mengidentifikasi sekelompok orang dari percobaan ILLUMINATE yang memiliki profil genetik tertentu, di mana torcetrapib mengurangi risiko kardiovaskular (terlepas dari fakta bahwa obat ini memperburuk hasil pada keseluruhan populasi). Mungkin penggunaan yang berhasil dari inhibitor CETP akan membutuhkan pemilihan pasien yang teliti, menggunakan profil genetik dan / atau metabolik.
Intinya adalah, keberhasilan atau kegagalan inhibisi CETP adalah kompleks dan multifaktorial, dan siapa pun yang mengaku "terkejut" oleh hasil klinis dengan salah satu obat ini mungkin gagal untuk memahami betapa rumitnya masalah ini berubah menjadi.
Akankah Anacetrapib Menjadi Besar?
Dalam percobaan REVEAL, lebih dari 30.000 orang dengan penyakit vaskular aterosklerotik secara acak menerima anacetrapib plus atorvastatin dosis tinggi atau atoravstatin saja. Setelah empat tahun, ada pengurangan 9% risiko kardiovaskular pada mereka yang menerima anacetrapib. Hasil yang diukur dalam studi REVEAL adalah gabungan kematian dari CAD, serangan jantung , dan persyaratan untuk revaskularisasi arteri koroner (yaitu operasi bypass dan / atau stent ). Namun, tidak ada penurunan mortalitas secara keseluruhan.
Dalam siaran pers, Merck mengindikasikan bahwa mereka akan "mempertimbangkan apakah akan mengajukan" untuk persetujuan obat dengan FDA. Keengganan jelas ini tidak lazim untuk siaran pers perusahaan obat yang mengumumkan uji klinis yang sukses. Mungkin pengakuan diam-diam bahwa besarnya manfaat dari anacetrapib tampak agak marjinal, setidaknya bila dibandingkan dengan risiko yang tidak diketahui dari terapi jangka panjang dengan obat ini.
Anacetrapib disimpan untuk jangka waktu yang lama dalam sel-sel lemak, dan dengan demikian tetap di dalam tubuh untuk waktu yang lama. Ini mungkin menjadi perhatian utama jika, katakanlah, toksisitas yang jarang tetapi serius akhirnya ditemukan. Faktor ini adalah salah satu yang perusahaan harus "pertimbangkan" ketika memutuskan apakah akan bergerak maju.
Jadi tampaknya dipertanyakan bahwa Merck mengharapkan hal-hal besar dari obat ini, dan tampaknya sangat tidak mungkin bahwa anacetrapib akhirnya akan menjadi penghambat CETP blockbuster yang pernah diharapkan setiap orang.
Saat ini tampaknya lebih mungkin bahwa anacetrapib dapat menjadi, jika ada, agen khusus dalam manajemen risiko kardiovaskular.
Satu Kata Dari
Pengumuman Merck dari hasil yang sukses dalam klinis mereka dengan anacetrapib inhibitor CETP, sementara mendorong, harus dianggap dengan hati-hati pada saat ini.
Mengingat sejarah yang mengecewakan dari inhibitor CETP lainnya, beberapa kekhususan obat khusus ini, dan fakta bahwa Merck sendiri tampaknya belum memutuskan tentang obat tersebut, kita tidak boleh terlalu bersemangat pada titik ini tentang anacetrapib sebagai cara baru yang penting untuk mengurangi risiko kardiovaskular. .
> Sumber:
> Kosmas CE, DeJesus E, Rosario D, dkk. Penghambatan CETP: Kegagalan di Masa Lalu dan Harapan Mendatang. Clinical Medicine Insights: Cardiology 2016: 10 37-42 doi: 10.4137 / CMC.S32667.
> Grup Kolaborasi HPS3-TIMI55-REVEAL. Efek Anacetrapib pada Pasien dengan Penyakit Vaskular Aterosklerotik (REVEAL). N Engl J Med 2017; doi: 10.1056 / HEJMoa170664.