Sistem kekebalan tubuh kita adalah keajaiban sejati — mereka menjaga bakteri usus kita tetap terkendali; mereka melawan rentetan virus yang menyerang, dan mereka berhasil membasmi sebagian besar kanker sejak awal sebelum mereka menjadi masalah. Penemuan penting di bidang imunoterapi selama 20 tahun terakhir telah menyebabkan perkembangan baru yang signifikan dalam terapi yang lebih meningkatkan fungsi sistem kekebalan.
Evolusi Imunoterapi
Sebelum meninjau opsi-opsi imunoterapi untuk kanker prostat, perhatikan bahwa ada banyak awal yang salah dan deklarasi prematur kemenangan di sepanjang jalan menuju imunoterapi yang efektif. Misalnya, FDA menyetujui interleukin 2 untuk melanoma 20 tahun yang lalu. Meskipun tingkat responsnya hanya 10 persen dan sangat efek toksik, interleukin 2 memberi secercah harapan pada saat melanoma metastasis benar-benar putus asa dan tidak dapat diobati. Obat itu adalah dorongan kecil tapi penuh harapan terapi masa depan, lebih efektif,.
Sekarang kita mendengar perputaran dramatis di bidang perawatan melanoma. Sebagai contoh, baru-baru ini media mengatakan kepada kami untuk mempersiapkan akhir Presiden Jimmy Carter — melanoma-nya telah menyebar ke otak. Kemudian keajaiban yang jelas — obat imunoterapi baru — membuatnya bebas kanker. Berita palsu? Tidak semuanya. Imunoterapi modern dapat mengubah kasus tanpa harapan menjadi remisi.
Bagaimana kemajuan radikal terjadi? Ada pendalaman yang luar biasa dalam pemahaman kita tentang cara kerja sistem kekebalan tubuh. Secara sederhana, kita sekarang tahu bahwa sistem kekebalan terdiri dari tiga komponen utama:
- Sel-sel regulasi, disebut TREG, menjaga aktivitas berlebihan dari sistem kekebalan tubuh agar tidak terkendali.
- Sel Killer-T menyerang sel-sel kanker dan membunuhnya.
- Sel dendritik bekerja sebagai sel detektor, menemukan dan menemukan kanker dan kemudian mengarahkan sistem kekebalan sehingga ia tahu sel mana yang akan dihancurkan. Sel-sel dendritik, setelah mereka mendeteksi kanker, memandu sel-sel pembunuh untuk "pulang ke rumah" dan menyerang kanker.
Provenge untuk Kanker Prostat
Kanker prostat adalah peserta yang relatif awal untuk pesta kekebalan ketika Provenge disetujui oleh FDA pada tahun 2010. Persetujuan FDA didasarkan pada hasil uji coba klinis acak, double-blind, terkontrol plasebo yang mengindikasikan bahwa Provenge meningkatkan harapan hidup untuk pria dengan kanker prostat lanjut sebesar 22,5 persen.
Provenge bekerja dengan metode inovatif yang meningkatkan aktivitas sel dendritik. Seperti disebutkan sebelumnya, sel dendritik adalah "anjing pelacak" dari sistem kekebalan tubuh, mampu mengendus dan menemukan sel-sel kanker. Proses Provenge bergantung pada ekstraksi darah dengan leukapheresis untuk mengangkat sel dendritik. Sel-sel ini kemudian diproses di laboratorium, memungkinkan mereka untuk mengenali asam prostat fosfatase (PAP) -sebuah fitur molekuler umum yang terletak di permukaan sel kanker prostat. Setelah diaktifkan, sel dendritik dimasukkan kembali ke dalam darah pasien di mana mereka menstimulasi sel T pembunuh untuk mengidentifikasi dan menyerang sel kanker dengan lebih baik, karena mereka telah diaktifkan untuk mengidentifikasi fitur permukaan PAP dan menggunakannya sebagai target.
Provenge dapat dianggap sebagai terapi kanker yang dipersonalisasi karena sel dendritik disaring dari darah setiap pasien, ditingkatkan di laboratorium untuk menyerang sel kanker prostat, dan kemudian dimasukkan kembali ke pasien yang sama. Sesederhana teknologi ini kedengarannya mungkin mengejutkan mendengar bahwa dokter dan pasien hanya perlahan-lahan menghangatkan gagasan menggunakan Provenge. Sikap lesu terhadap adopsi Provenge ini tidak terduga ketika Provenge pertama kali datang ke pasar, mengingat popularitas banyak terapi alternatif yang meningkatkan kekebalan seperti Graviola, jamur shiitake, pau de arco, dan teh Essiac.
Mengapa harus ada keraguan untuk menggunakan FDA yang menyetujui jenis terapi kekebalan?
Kritik
Kritik menunjukkan bahwa Provenge mahal dan bahwa penerima rata-rata hanya tinggal tambahan tiga atau empat bulan. Namun, di dunia nyata terapi kanker (bukan dunia uji klinis), ini adalah asumsi yang salah. Pria yang berpartisipasi dalam uji klinis tidak mewakili pasien kanker prostat yang menerima terapi yang disetujui FDA. Umumnya, pria yang menjalani uji klinis memiliki penyakit yang jauh lebih maju. Ini karena pasien menunda memasuki uji klinis sampai setelah perawatan standar gagal.
Oleh karena itu, kelangsungan hidup pria dalam uji klinis cenderung relatif singkat, terlepas dari jenis perawatan yang diberikan. Namun demikian, obat apa pun yang terbukti memperpanjang kelangsungan hidup dalam keadaan yang tidak menguntungkan ini harus menjadi konsekuensi. Itu sebabnya obat yang menunjukkan perpanjangan hidup menerima persetujuan FDA. Intinya adalah bahwa obat akan menunjukkan hasil yang lebih baik ketika digunakan untuk mengobati pria pada tahap awal.
Perawatan pada Tahapan Berbeda
Premis bahwa Provenge memiliki dampak yang lebih besar ketika digunakan untuk mengobati kanker prostat pada tahap awal diselidiki melalui reanalisis data asli yang menyebabkan persetujuan awal oleh FDA oleh FDA. Analisis ulang menunjukkan bahwa pria dengan penyakit stadium awal memang memiliki tingkat perpanjangan hidup yang jauh lebih besar. Bahkan, jumlah perpanjangan hidup menjadi semakin besar ketika Provenge dimulai lebih awal.
Dalam reanalisis ini, empat kelompok pria, dikategorikan berdasarkan tingkat PSA yang berbeda pada awal perawatan Provenge, dievaluasi: pria dengan tingkat PSA di bawah 22, pria dengan PSA antara 22 dan 50, pria dengan PSA antara 50 dan 134, dan pria dengan PSA lebih besar dari 134.
Tabel di bawah ini merangkum kelangsungan hidup pria yang diobati dengan Provenge, dibandingkan dengan pria yang diobati dengan plasebo, dibagi oleh tingkat PSA pada awal Provenge. Perbedaan kelangsungan hidup bersih (dalam bulan) antara Provenge dan plasebo terdaftar terakhir.
Tingkat PSA | ≤22 | 22–50 | 50–134 | > 134 |
|---|---|---|---|---|
Jumlah Pasien | 128 | 128 | 128 | 128 |
Pembalasan dendam | 41,3 | 27,1 | 20,4 | 18,4 |
Pla cebo | 28,3 | 20,1 | 15,0 | 15,6 |
Perbedaan Survival | 13.0 | 7.1 | 5.4 | 2.8 |
Seperti yang diilustrasikan tabel, manfaat kelangsungan hidup ada untuk semua kelompok yang diobati Provenge dibandingkan dengan laki-laki yang diobati dengan plasebo. Namun, jumlah peningkatan kelangsungan hidup terbesar terjadi pada pria yang memulai Provenge ketika PSA terendah. Laki-laki yang memulai Provenge ketika PSA mereka berusia di bawah 22 tahun hidup 13 bulan lebih lama daripada laki-laki pada tahap yang sama yang diobati dengan plasebo. Pria pada tahap yang sangat lanjut, dengan tingkat PSA di atas 134, hanya hidup beberapa bulan lebih lama daripada pria yang menerima plasebo.
Aplikasi
Naysayers mempertanyakan keefektifan Provenge karena alasan lain. Sebagian besar jenis terapi prostat yang efektif, seperti terapi hormonal dan kemoterapi, menyebabkan penurunan kadar PSA. Tetapi dengan Provenge, ini biasanya tidak terjadi. Orang bertanya-tanya, oleh karena itu, bagaimana cara Provenge memperpanjang kelangsungan hidup?
Mereka lupa bahwa efektivitas terapi kanker prostat standar, seperti kemoterapi dan blokade hormon, hanya ditopang oleh penerapan terus menerus. Setelah pengobatan dihentikan, efek antikanker berhenti dan kanker kembali tumbuh.
Sistem kekebalan tubuh, di sisi lain, setelah diaktifkan, memiliki efek berkelanjutan yang terus-menerus. Oleh karena itu, bahkan jika Provenge hanya menyebabkan keterbelakangan minimal dalam perkembangan penyakit, karena efeknya terus menerus ada efek kumulatif selama sisa masa hidup pasien. Dan semakin lama seorang pria hidup, semakin besar manfaatnya.
Melacak Metastasis Kanker
Berdasarkan data yang disajikan dalam tabel di atas, secara logis menyimpulkan bahwa Provenge harus dimulai segera pada setiap pria yang telah didiagnosis dengan kanker prostat yang secara klinis signifikan . Sayangnya, perusahaan asuransi hanya mencakup perawatan Provenge setelah laki-laki mengembangkan resistansi hormon (Lupron) dan metastasis kanker. Karena dalam banyak kasus resistensi hormon terjadi sebelum metastasis, pria dengan kanker prostat kambuh yang mengendalikan PSA mereka dengan Lupron harus waspada untuk setiap kenaikan PSA. Resistensi hormon didefinisikan sebagai peningkatan PSA sementara pada Lupron atau obat seperti Lupron.
Pada indikasi pertama bahwa PSA mulai meningkat, pria harus memulai pencarian yang kuat untuk metastasis. Saat ini, PET scan adalah cara terbaik untuk menemukan metastasis sementara PSA masih dalam kisaran yang relatif rendah, katakanlah di bawah dua. Ada berbagai jenis PET scan untuk dipertimbangkan menggunakan: F18 bone scans, Axumin, C11 acetate, C11 choline, atau Gallium68 PSMA. Jika scan ini gagal mendeteksi penyakit metastasis pada awalnya, mereka harus diulang setidaknya setiap enam bulan sampai penyakit metastasis berada, setelah itu Provenge harus segera dimulai.
Tipe Imunoterapi Lainnya
Selama 30 tahun terakhir, banyak upaya untuk mengendalikan sistem kekebalan tubuh telah gagal. Kami mulai belajar bahwa kegagalan ini disebabkan oleh aktivitas berlebihan dari komponen peraturan sistem kekebalan. Setiap kali tubuh menghasilkan aktivitas kekebalan baru apa pun, aktivitas itu sendiri menstimulasi pengaturan diri untuk memadamkan respon kekebalan yang membesar. Ini untuk mencegah perkembangan penyakit kekebalan yang merusak seperti lupus, rheumatoid arthritis, atau multiple sclerosis.
Sekarang para peneliti telah belajar bahwa sel-sel kanker mengeksploitasi komponen peraturan ini dari sistem kekebalan tubuh dengan memproduksi hormon penekan kekebalan tubuh. Hormon-hormon ini menidurkan sistem kekebalan tubuh untuk tidur, sehingga memungkinkan sel kanker untuk berkembang biak dengan menjaga sel T pembunuh di teluk. Sel-sel regulator, sel Treg, dalam arti "diculik" dan digunakan sebagai perisai untuk mengurangi aktivitas antikanker sistem kekebalan tubuh kita. Ketidakmampuan sistem kekebalan untuk menyerang kanker bukan karena kelemahan kekebalan; melainkan, penekanan kekebalan dari peningkatan aktivitas pengaturan yang dipicu oleh sel-sel kanker. Dengan pemahaman baru ini, agen farmasi khusus telah dirancang untuk mengatasi masalah ini.
Yervoy adalah obat semacam itu, yang disetujui FDA untuk mengobati melanoma. Fungsi Yervoy dengan memblokir CTLA-4, sebuah "saklar" peraturan di permukaan sel Treg. Ketika saklar ini "aktif," aktivitas regulasi meningkat dan sistem kekebalan ditekan. Ketika Yervoy beralih CTLA-4 "off," aksi penghambatan sel Treg ditekan dan efek bersih adalah peningkatan aktivitas sistem kekebalan.
Penelitian awal yang mengevaluasi Yervoy pada pria dengan kanker prostat menunjukkan janji, terutama ketika dikombinasikan dengan radiasi (lihat di bawah). Namun, penelitian terbaru menunjukkan bahwa obat penghambat regulasi lain yang disebut Keytruda dapat bekerja lebih baik.
Keytruda memblokir sakelar pengaturan lain yang disebut PD-1. Studi awal pada pasien kanker prostat menunjukkan bahwa Keytruda dapat menginduksi efek antikanker yang lebih besar daripada Yervoy, dan menyebabkan lebih sedikit efek samping untuk boot. Jika temuan awal ini dengan Keytruda dikonfirmasi, terapi kombinasi dengan Keytruda plus Provenge mungkin merupakan cara yang baik untuk lebih meningkatkan aktivitas antikanker dari sistem kekebalan tubuh.
Efek Abscopal
Radiasi, diarahkan pada tumor metastasis yang dideteksi oleh scan, adalah cara lain yang potensial untuk merangsang sistem kekebalan tubuh melalui proses yang disebut efek Abscopal. Ketika seberkas radiasi merusak sel-sel tumor, sel-sel sistem kekebalan tubuh kita mendekati tumor yang sekarat dan membuang sisa-sisa sel yang tersisa. Oleh karena itu, efek Abscopal terdiri dari sel-sel kekebalan yang pertama mengidentifikasi molekul-molekul spesifik tumor pada sel-sel tumor yang sekarat dan kemudian memburu sel-sel kanker di bagian-bagian lain tubuh menggunakan molekul-molekul spesifik tumor yang sama sebagai target.
Ada beberapa aspek menarik untuk terapi imun yang diinduksi radiasi:
- Ketika diberikan secara selektif dan terampil pada dasarnya tidak ada efek samping.
- Perawatan ini dilindungi oleh semua bentuk asuransi.
- Radiasinya biasanya cukup kuat untuk menghilangkan tumor yang menjadi sasaran.
- Sangat mudah untuk menggabungkan radiasi spot dengan Provenge, Keytruda atau keduanya.
Satu Kata Dari
Pemahaman kita tentang terapi kekebalan untuk kanker prostat berkembang dengan cepat tetapi masih dalam masa pertumbuhan. Meski begitu, sangat menarik untuk menyadari bahwa kita sudah memiliki beberapa alat yang efektif yang kita miliki. Tantangan ke depan adalah belajar bagaimana alat-alat baru ini dapat digunakan secara optimal, baik oleh mereka sendiri atau dalam kombinasi satu sama lain. Lakukan percakapan terbuka dengan dokter Anda tentang opsi imunoterapi untuk menentukan apakah mereka tepat untuk Anda.
> Sumber:
> Higano, Celestia S. "Sipuleucel-T: Autologous Cellular Immunotherapy untuk Kanker Prostat Tahan-Metastasis-Pengaliran." Dalam Manajemen Obat Kanker Prostat , hal. 321-328. Springer New York, 2010.
> Kantoff, Philip W., Celestia S. Higano, Neal D. Shore, E. Roy Berger, Eric J. Kecil, David F. Penson, Charles H. Redfern dkk. "Imunoterapi Sipuleucel-T untuk kanker prostat yang tahan kastrasi." New England Journal of Medicine 363, tidak. 5 (2010): 411-422.
> Lipson, Evan J., Patrick M. Forde, Hans-Joerg Hammers, Leisha A. Emens, Janis M. Taube, dan Suzanne L. Topalian. "Antagonis PD-1 dan PD-L1 dalam pengobatan kanker." Dalam Seminar di onkologi , vol. 42, tidak. 4, hlm 587-600. WB Saunders, 2015.
> Silvestri, Ida, Susanna Cattarino, Sabrina Giantulli, Cristina Nazzari, Giulia Collalti, dan Alessandro Sciarra. "Suatu perspektif imunoterapi untuk kanker prostat." Kanker 8, tidak. 7 (2016): 64.