Memahami ROS1 Gene penataan ulang dalam Kanker Paru Non-Sel Kecil
Penataan ulang ROS1 adalah kelainan pada kromosom yang dapat terjadi pada sel kanker seperti sel kanker paru-paru. Kromosom — dan gen yang menyusun kromosom — membawa kode untuk hal-hal seperti warna mata kita. Mereka juga kode (bertindak sebagai cetak biru) untuk protein yang mengatur pertumbuhan dan pembagian sel. Ketika salah satu gen atau kromosom ini rusak, bermutasi, atau disusun kembali, mereka mengkode protein abnormal, yang kemudian dapat melakukan fungsi abnormal, seperti mendorong pertumbuhan kanker.
Cara untuk memikirkan gen adalah membayangkan serangkaian huruf yang mengeja kata-kata. Ketika surat-surat ini bercampur, kata-kata itu salah. Jika gen pada kromosom disusun kembali ke dalam pola yang berbeda, kata-kata itu menjadi salah juga. Jika Anda mendengar ungkapan "translokasi gen," ini berarti bahwa huruf-huruf gen ROS1 secara tidak normal melekat pada gen lain, lagi-lagi menghasilkan perpaduan dalam apa yang disebut "mantra".
ROS1 Gene Penataan ulang
Tidak semua mutasi gen dan penyusunan ulang adalah sama. Beberapa kode untuk protein yang bertindak sebagai driver. Kode gen ROS1 untuk protein yang bertindak sebagai pengemudi adalah gen yang dapat menjalankan pertunjukan ketika menyangkut pertumbuhan dan pembelahan sel. Ketika gen diatur kembali, protein abnormal dapat mendorong pertumbuhan abnormal dan pembagian sel.
Protein ini adalah salah satu dari sejumlah protein (enzim) yang dikenal sebagai tirosin kinase. Protein-protein ini mengirim sinyal ke pusat pertumbuhan sel, membiarkannya tahu kapan harus membelah dan berkembang biak.
ROS1 penyusunan ulang sejauh ini hanya ditemukan pada orang dengan kanker paru-paru sel non-kecil dan, dari jenis ini, hanya orang dengan adenokarsinoma paru . Ini belum ditemukan pada orang yang memiliki mutasi dalam pengaturan ulang EGFR atau KRAS atau ALK.
Dibandingkan dengan bentuk lain kanker paru-paru, sebuah studi 2015 menemukan bahwa:
- Usia rata-rata orang dengan penyusunan ulang ROS1 adalah 50,5. (Usia median untuk kanker paru-paru , secara umum, adalah 72.)
- Itu sedikit lebih umum pada wanita di bahwa 64,5 persen adalah perempuan. (Kanker paru pada laki-laki sedikit lebih umum daripada pada wanita.)
- Persentase yang lebih besar — 67,7 persen — tidak pernah menjadi perokok. (Kanker paru-paru tentu saja terjadi pada tidak pernah merokok, dengan setidaknya 20 persen kanker paru-paru pada wanita yang tidak pernah merokok.)
- Dari orang dengan paru-paru adenokarsinoma, 3,1% memiliki penataan ulang ROS1.
Bertanya-tanya apakah inhibitor tirosin kinase yang bekerja untuk penataan ulang gen lain — kanker paru dengan penataan ulang ALK atau kanker paru-paru ALK-positif — akan bekerja untuk memblokir efek dari protein abnormal yang dihasilkan oleh gen ROS1 yang disusun kembali? Nah, peneliti mencoba obat yang telah berhasil digunakan untuk orang dengan kanker paru-paru ALK-positif. Anehnya, itu berhasil untuk ROS1 kanker paru-paru positif bahkan lebih kuat.
Pengujian Diagnostik
Ada beberapa cara di mana orang-orang dengan kanker paru-paru dapat diuji untuk melihat apakah mereka memiliki penataan ulang ROS1. Tes ini dilakukan pada sampel jaringan dari biopsi paru atau operasi kanker paru. Diharapkan dalam pengujian di masa depan akan tersedia melalui biopsi cair - tes yang dilakukan pada darah yang dapat diperoleh dengan penarikan darah sederhana.
Metode pengujian termasuk imunohistokimia dan fluoresensi in situ hibridisasi (IKAN). Studi sedang berlangsung untuk menentukan metode pengujian terbaik.
Karena orang dengan penyusunan ulang ROS1 tidak memiliki mutasi KRAS dan EGFR atau penyusunan ulang ALK (setidaknya tidak dalam pengujian yang dilakukan hingga saat ini), pengujian biasanya dilakukan untuk orang yang negatif untuk mutasi dan penyusunan ulang ini. Anda mungkin mendengar ini disebut sebagai kanker paru-paru sel non-kecil “triple negative”, jangan dikelirukan dengan kanker payudara negatif tiga yang sama sekali berbeda. Dalam satu penelitian, ditemukan bahwa, dari pasien yang diuji negatif untuk KRAS dan EGFR, 25 persen positif untuk gen fusi ALK atau ROS1.
Diperkirakan bahwa siapa pun dengan kanker paru-paru sel non-kecil, terutama paru-paru adenocarcinoma, harus memiliki pengujian genetik (profiling molekuler) yang dilakukan pada tumor paru-paru mereka. Pengujian sangat penting untuk orang dewasa muda dengan kanker paru-paru , yang memiliki insiden tinggi mutasi yang dapat diobati dan dapat merespon dengan baik ke salah satu obat dalam kategori inhibitor tirosin kinase. Selain itu, sangat penting bahwa tidak pernah perokok melakukan pengujian, karena di antara yang tidak pernah merokok ada insiden mutasi dan pengaturan ulang yang tinggi.
ROS1 Kanker Paru Positif
Kanker paru-paru positif ROS1 adalah tumor paru-paru yang tes positif untuk penataan ulang gen ROS1, salah satu "mutasi pengemudi" yang diketahui ditemukan pada kanker paru-paru. ROS1 positif kanker paru-paru menyumbang hanya satu persen hingga dua persen kanker paru-paru. Tapi, mengingat betapa umum kanker paru-paru, itu masih mewakili banyak orang dengan penyakit ini.
Penataan ulang ROS1 pertama kali ditemukan pada glioblastoma multiforme, sejenis kanker otak, dan juga telah ditemukan pada beberapa kanker lain, termasuk kanker ovarium, kolorektal kolorektal, kanker lambung, dan cholangiocarcinoma.
Sangat penting untuk menekankan bahwa jenis penataan ulang gen yang sedang kita bicarakan adalah perubahan genetik yang didapat. Tidak seperti beberapa mutasi genetik dan pengaturan ulang yang orang dilahirkan dengan, beberapa di antaranya dapat mempengaruhi orang untuk kanker, penataan ulang gen ROS1 tidak hadir sejak lahir. Anda tidak perlu khawatir bahwa anak-anak Anda akan mewarisi penataan ulang.
Pengobatan
- Pembedahan — Untuk orang-orang dengan stadium I hingga stadium IIIA, operasi kanker paru-paru bisa menjadi pilihan. Tidak semua tumor pada tahap-tahap ini dapat dioperasi, tetapi ketika mereka, operasi mungkin menawarkan kesempatan untuk penyembuhan.
- Kemoterapi - Selain terapi yang ditargetkan, beberapa agen kemoterapi juga efektif dalam tumor positif ROS1. Kanker paru-paru positif ROS1 tampaknya sangat sensitif terhadap obat kemoterapi Alimta (pemetrexed) dengan lebih dari 50 persen orang yang menanggapi obat tersebut dalam satu penelitian.
- Terapi bertarget —Xalkori (crizotinib) adalah inhibitor tirosin kinase yang pada mulanya disetujui untuk kanker paru-paru yang positif-ALK. Disarankan garis pertama — yaitu sebelum perawatan lain (meskipun perawatan lain dapat digunakan pada saat yang bersamaan) dan juga bagi siapa saja yang pernah menjalani perawatan sebelumnya untuk penyakit tersebut. Obat ini disetujui untuk kanker paru-paru ALK-positif pada tahun 2013 dan menciptakan kegembiraan kemudian ketika fase I uji klinis dengan orang-orang dengan kanker paru-paru ROS1 merespon lebih baik terhadap obat tersebut. Dalam uji klinis ini, jumlah orang yang menanggapi obat itu antara 70 dan 80 persen. Obat itu diberikan penunjukan terapi terobosan untuk mengobati ROS1 kanker paru-paru positif pada April 2015. Loratinib jika disetujui untuk mereka yang kankernya telah berkembang pada Xalkori. Ignyta (entretinib) tidak cenderung bekerja pada mereka yang gagal Xalkori, tetapi mungkin berguna bagi mereka dengan metastasis otak.
- Uji klinis - Obat lain, terutama terapi yang ditargetkan, sedang dipelajari dalam uji klinis untuk orang dengan kanker paru-paru positif ROS1. Beberapa di antaranya termasuk Zykadia (ceritinib), obat lain yang mirip dengan crizotinib yang disetujui untuk kanker paru-paru ALK-positif. Obat lain yang sedang dipelajari untuk kanker paru-paru positif untuk penataan ulang ROS1 termasuk Cometriq (cabozantinib) dan lain-lain. Untuk mempelajari lebih lanjut tentang uji klinis untuk kanker paru-paru, pertimbangkan untuk menghubungi layanan uji coba klinis gratis yang tersedia untuk semua pasien kanker paru.
Metastasis otak
Kanker paru-paru positif ROS1 juga umum menyebar ke otak. Diperkirakan bahwa 25 persen hingga 40 persen orang yang didiagnosis dengan kanker paru-paru sel non-kecil akan mengembangkan metastasis otak dalam dua tahun pertama pengobatan.
Sayangnya, Xalkori (crizotinib) tidak bekerja sangat baik untuk metastasis otak pada orang dengan kanker paru-paru positif ROS1. Obat ini, karena banyak, tidak melintasi penghalang darah-otak dengan sangat baik. Penghalang darah-otak adalah sistem kontrol membran khusus yang berfungsi untuk mencegah racun (serta obat kemoterapi) memasuki lingkungan yang sensitif dari otak.
Terapi radiasi untuk metastasis ke otak pada penderita kanker paru dapat bekerja dengan cukup baik. Dan telah ditemukan bahwa orang dengan penyusunan ulang ROS1 memiliki tumor yang mungkin sangat sensitif terhadap perawatan ini. Radiasi dapat diberikan dalam beberapa cara berbeda:
- Radioterapi Stereotactic —Dalam pendekatan ini, yang mungkin Anda dengar disebut “cyberknife” atau pisau gamma, radiasi dikirimkan ke titik-titik terlokalisasi di otak.
- Radioterapi seluruh otak — Dengan terapi radiasi seluruh otak, seluruh otak diperlakukan dengan radiasi.
Pilihan antara dua perlakuan ini adalah area perdebatan. Radioterapi stereotaktik — karena hanya mengobati sebagian kecil otak — memiliki lebih sedikit efek samping. Namun, radioterapi seluruh otak dapat mengurangi kemungkinan metastasis otak berulang - sesuatu yang sangat umum pada orang yang sudah memiliki metastasis otak.
Jumlah "bintik-bintik" juga berperan dalam keputusan ini. Orang yang memiliki beberapa — hingga tiga atau empat metastasis — lebih mudah diobati dengan metode stereotaktik daripada mereka yang memiliki banyak metastasis.
Resistensi Obat
Kebanyakan orang akhirnya menjadi kebal terhadap Xalkori (crizotinib) karena mutasi baru yang didapat. Obat baru dalam kategori ini, Cometriq (cabozantinib), muncul sangat menjanjikan dalam studi awal. Tampaknya mampu mengatasi resistensi dari mutasi sekunder ini dalam studi awal.
Perhatian Mengenai Vitamin E dan Crizotinib
Studi pada 2017 dan 2018 menunjukkan bahwa komponen vitamin E yang disebut a-tocopherol dapat sangat mengurangi efektivitas crizotinib. Karena sebagian besar suplemen vitamin E, serta vitamin yang mengandung vitamin E sebagian atau sebagian besar tokoferol, suplemen ini harus dihindari kecuali secara khusus ditentukan oleh ahli onkologi Anda.
Prognosa
ROS1 kanker paru-paru positif cenderung agresif dan tumbuh dan menyebar cukup cepat, tetapi juga merespon dengan cara yang hampir belum pernah terjadi sebelumnya untuk terapi yang ditargetkan. Karena pengobatan baru-baru ini disetujui, sulit untuk mengetahui apa harapan hidup seseorang akan rata-rata. Namun, tanggapan yang terlihat sejauh ini cukup menggembirakan.
Dalam satu penelitian, jumlah median waktu yang Xalkori kerjakan (waktu setelah itu berhenti bekerja untuk setengah dari orang-orang tetapi terus bekerja untuk separuh lainnya) adalah 17 bulan; mayoritas orang yang diobati menanggapi obat itu.
Diharapkan bahwa ketika orang menjadi resisten terhadap obat ini bahwa orang lain akan tersedia, disetujui, atau dalam uji klinis yang kemudian dapat menggantikan obat yang telah berhenti bekerja. Sebagaimana dicatat, ada tanda-tanda bahwa ini mungkin terjadi.
Dalam waktu dekat, semoga kanker paru dengan mutasi dan penataan ulang ini akan diperlakukan lebih seperti penyakit kronis, seperti cara kita mengobati diabetes. Bahkan jika kanker belum dapat disembuhkan, mudah-mudahan bisa dikendalikan.
Dukungan dan Komunitas
Sekelompok orang yang luar biasa dengan kanker paru-paru positif ROS1 telah berkumpul bersama. The ROS1Ders telah terhubung untuk mempercepat penelitian ke dalam perawatan untuk tumor positif ROS1. Karena ini adalah profil molekuler yang relatif jarang dari tumor, banyak ahli onkologi komunitas yang tidak akrab dengan penelitian dan uji klinis terbaru yang tersedia. Di situs mereka mereka memiliki hubungan dengan dokter dan peneliti atas yang mempelajari ROS1 kanker paru-paru positif dalam kasus dokter Anda ingin berkonsultasi dengan seseorang di jantung penelitian. Global ROS1 Initiative adalah kemitraan yang menghubungkan peneliti, pasien, pengasuh, dan dokter di seluruh dunia untuk meningkatkan hasil pasien dan mempercepat penelitian.
Satu Kata Dari
Tidak ada yang harus melalui kanker paru-paru saja. Jika orang yang Anda cintai telah didiagnosis menderita kanker paru-paru, periksa pikiran-pikiran ini tentang kapan orang yang Anda cintai menderita kanker paru-paru .
Menjadi terlibat dalam komunitas kanker paru-paru mungkin sangat membantu, bahkan bagi mereka yang biasanya menghindari kelompok. Karena kanker paru-paru ROS1 positif jarang terjadi, tidak mungkin Anda akan menemukan banyak orang di komunitas Anda yang mengalami tantangan fisik dan emosional yang sama seperti Anda.
Pada tahun 2015, di Lungevity HARAPAN HOPE, kelompok yang dibentuk yang terdiri dari orang-orang yang menghadapi ROS1 positif kanker paru-paru. Ini adalah era yang menyenangkan bagi orang-orang dengan kanker paru-paru, karena pasien bekerja berdampingan dengan dokter tidak hanya untuk memahami penyakit mereka, tetapi untuk memberikan masukan pada penelitian yang masih perlu dilakukan.
Sumber:
Davare, M., Saborowski, A., Eide, C. et al Foretinib adalah penghambat kuat protein fusi ROS1 onkogenik. Prosiding National Academy of Sciences dari Amerika Serikat . 2013. 110 (48): 19519-24.
Drilon, A., Somwar, R., Wagner, J. et al. Sebuah mutasi depan pelarut crizotinib yang resisten yang responsif terhadap terapi cabozantinib pada pasien dengan kanker paru ROS1 yang disusun ulang. Penelitian Kanker Klinis . 2015 Des 16.
Katayama, R., Kobayashi, Y., Friboulet, L. et a. Cabozantinib mengatasi resistensi crizotinib pada kanker fusi positif ROS1. Penelitian Kanker Klinis . 2015. 21 (1): 166-74.
Lukas, R., Hasan, Y., Nicholas, M., dan R. Salgia. ROS1 mengatur kembali metastasis otak paru-paru bukan sel kecil respons terhadap radioterapi dosis rendah. Jurnal Neuroscience Klinis . 2015. 22 (12): 1978-9.
Mazieres, J., Zalcman, G., Crino, L. et al. Terapi crizotinib untuk adenokarsinoma paru lanjut dan penataan ulang ROS1: hasil dari kohort EUROS1. Jurnal Onkologi Klinis . 2015. 33 (9): 992-9.
Sequist, L, dan J. Neal. Pribadi, terapi yang diarahkan genotipe untuk kanker paru-paru sel non-kecil yang canggih. UpToDate. 01/12/16.
Shaw, A., Ou, S., Bang, Y. et al. Crizotinib dalam ROS-1 mengatur kembali kanker paru-paru non-sel kecil. The New England Journal of Medicine . 2014. 371 (21): 1963-71.
Solomon, B. Memvalidasi ROS1 Penataan ulang sebagai Target Terapeutik pada Kanker Paru Non-Sel Kecil. Jurnal Onkologi Klinis . 9 Februari 2015.
> Uchihara, Y., Kidokoro, T., Tago, K. et al. Komponen Utama Vitamin E, a-Tocopherol Menghambat Aktivitas Anti-Tumor Crizotinib Terhadap Sel yang Diubah oleh EML4-ALK. European Journal of Pharmacology . 2018 Februari 11. (Epub sebelum cetak).