EML4-ALK pada Kanker Paru dan Peran Crizotinib
Jika dokter Anda telah mengatakan kepada Anda bahwa Anda memiliki pengaturan ulang ALK atau kanker paru-paru ALK-positif, Anda mungkin merasa seperti berada di negara yang berbicara bahasa asing tanpa penerjemah. Apa sebenarnya ALK, bagaimana umum adalah penataan ulang ALK, dan bagaimana orang-orang dengan kanker paru-paru positif ALK diobati?
Definisi dari Mutasi ALK
Pengaturan ulang ALK adalah kelainan pada gen yang dapat terjadi pada sel kanker seperti sel kanker paru-paru.
Sebagai tinjauan singkat, gen adalah bagian dari kromosom dalam DNA kita yang mengkode hal-hal seperti warna mata dan warna rambut kita. Mereka juga merupakan cetak biru yang mengkode protein yang menjalankan proses yang membuat tubuh kita berjalan dengan lancar — atau menyebabkan sel membelah dan tumbuh.
Sel-sel kanker adalah sel-sel yang telah mengalami beberapa mutasi gen — perubahan gen — dalam proses menjadi sel kanker. Seperti manusia, setiap kanker berbeda dan membawa mutasi dan perubahan genetik yang berbeda. Gen-gen yang bermutasi ini pada gilirannya kode untuk protein yang abnormal dan melakukan fungsi abnormal-seperti mengemudi pertumbuhan kanker.
Ditemukan pada tahun 2007, mutasi ALK adalah mutasi dalam gen yang disebut ALK (anaplastic lymphoma kinase.) Agar lebih akurat, mutasi ini sebenarnya adalah penataan ulang gen — perpaduan dua gen yang dikenal sebagai ALK dan EML4 (protein yang terkait dengan mikrotubulus echinoderm) seperti 4.) Gen abnormal ini (gen fusi) dalam kode gilirannya untuk protein abnormal yang disebut tirosin kinase (ada banyak jenis tirosin kinase.)
Tirosin kinase adalah enzim (protein) yang bertindak sebagai pembawa pesan kimiawi, mengirim sinyal ke pusat pertumbuhan sel yang memberitahu sel itu untuk membelah dan berkembang biak. Sederhananya, "drive" tirosin kinase atau mendikte pertumbuhan kanker (mutasi seperti gen fusi EML4-ALK dikenal sebagai "mutasi pengemudi.")
Bagian yang menarik dari penemuan ini adalah bahwa sekarang beberapa jenis kanker dapat diobati dengan inhibitor tirosin kinase, obat-obat yang menghambat tyrosine kinase (dalam hal ini protein fusi EML4-ALK) dan menghambat pertumbuhan kanker dengan menghalangi sinyal yang memberitahu sel membagi. Dengan secara esensial mengendalikan sakelar "on-off" kanker, obat-obatan ini telah meningkatkan kehidupan beberapa orang yang hidup dengan kanker yang memiliki mutasi ALK.
Beberapa orang akrab dengan mutasi lain yang ditemukan pada beberapa orang dengan kanker paru-paru sel non-kecil, yang disebut mutasi EGFR . Mutasi ini juga menghasilkan pembentukan protein tirosin kinase yang abnormal, dan EGFR tyrosine kinase inhibitor Tarceva (erlotinib) telah memperpanjang kehidupan banyak orang dengan kanker paru-paru yang memiliki tumor positif untuk mutasi ini.
Artikel berikut berbicara lebih lanjut tentang peran mutasi pada sel kanker:
Apakah ALK-Positif Kanker Paru?
Kanker paru-paru positif ALK mengacu pada orang-orang yang memiliki kanker paru-paru yang tes positif untuk mutasi ALK (gen fusi EML4-ALK.) Mutasi ini hadir dalam tiga hingga lima persen orang dengan kanker paru-paru sel non-kecil . Itu mungkin terdengar seperti angka kecil pada pandangan pertama, tetapi mengingat sejumlah besar orang yang didiagnosis dengan kanker paru-paru setiap tahun di AS (diperkirakan lebih dari 200.000 pada tahun 2017), jumlah itu sebenarnya cukup besar.
Apakah Penataan Ulang ALK Hanya Dilihat di Kanker Paru-Paru?
Gen fusi EML4-ALK ini juga ditemukan pada beberapa orang dengan neuroblastoma dan limfoma sel besar anaplastik .
Mengklarifikasi Mutasi pada Orang dengan Kanker
Hal yang membingungkan dan penting untuk dicatat adalah bahwa gen fusi EML4-ALK bukanlah mutasi herediter seperti mutasi BRCA1 dan BRCA2 pada beberapa orang dengan kanker payudara (dan beberapa kanker lainnya.) Orang yang memiliki kanker paru-paru positif untuk EML4 Gen fusi -ALK tidak dilahirkan dengan sel-sel yang memiliki mutasi ini dan tidak mewarisi kecenderungan untuk memiliki mutasi ini dari orang tua mereka. Sebaliknya, ini adalah mutasi yang diperoleh yang berkembang di beberapa sel kanker sebagai bagian dari perkembangan kanker.
Diagnosa
Sebuah mutasi ALK didiagnosis dengan profil molekuler dari sampel tumor. Ini penting dalam melakukan pengujian ini bahwa pasokan jaringan yang memadai baik dari biopsi paru-paru atau operasi kanker paru-paru diperoleh. Para peneliti juga mencari cara untuk menentukan apakah mutasi ALK hadir sebelum pengujian genetik dilakukan, atau dapat menggantikan tes genetik. Beberapa hal yang menunjukkan mutasi ALK mungkin ada termasuk:
- Darah - Tes yang disebut CEA (antigen carcinoembryonic) cenderung negatif pada orang dengan mutasi ALK.
- Radiologi - Dalam sebuah penelitian, tumor positif untuk ALK tampak padat dan tidak memiliki sesuatu yang disebut tampilan kaca tanah. Sebaliknya, 50 persen dari mereka tanpa mutasi memiliki studi radiologi dengan penampilan kaca tanah.
Pada saat ini, bagaimanapun, profil molekuler (pengujian genetik) tetap merupakan tes terbaik dan merupakan standar perawatan.
Siapa yang Mungkin Memiliki Mutasi ALK?
Jenis-jenis mutasi yang ada pada kanker paru bervariasi tergantung pada jenis kanker paru-paru . Gen fusi EML4-ALK adalah yang paling umum pada orang dengan jenis kanker paru-paru sel non-kecil yang disebut adenokarsinoma paru . Yang mengatakan, dalam kasus yang jarang terjadi, ALK telah ditemukan pada orang dengan karsinoma sel skuamosa paru-paru (jenis lain dari kanker paru-paru sel non-kecil) dan kanker paru-paru sel kecil .
Ada juga orang-orang tertentu yang lebih cenderung memiliki gen fusi ALK. Ini termasuk pasien yang lebih muda, orang yang tidak pernah merokok (atau merokok sangat sedikit), wanita, dan mereka dengan etnis Asia Timur . Dalam sebuah penelitian baru-baru ini, ditemukan bahwa pasien yang lebih muda dari 40 tahun diuji positif untuk gen fusi EML4-ALK hampir 50 persen dari waktu (berbeda dengan 3 hingga 5 persen orang dari segala usia dengan kanker paru-paru.)
Siapa yang Harus Diuji untuk Mutasi ALK (Penataan Ulang)?
Beberapa organisasi telah bekerja bersama untuk mengembangkan panduan tentang siapa yang harus diuji untuk mutasi ALK. Konsensus adalah bahwa semua pasien dengan adenokarsinoma stadium lanjut harus diuji untuk mutasi ALK dan EGFR, tanpa memandang jenis kelamin, riwayat merokok, faktor risiko lain, dan ras.
Salah satu batasannya adalah bahwa beberapa tumor memiliki area yang tampaknya merupakan jenis kanker paru yang berbeda. Sebagai contoh, jaringan di satu bagian dari biopsi mungkin terlihat seperti adenocarcinoma dan jaringan di bagian lain dari sampel biopsi mungkin terlihat seperti kanker paru-paru sel kecil.
Ada beberapa pengecualian yang mungkin dilakukan dokter terhadap pedoman ini. Sebagai contoh, pengujian mungkin direkomendasikan untuk seseorang yang tidak pernah merokok, meskipun jenis kanker paru-parunya tidak tampak adenokarsinoma. Panduan ini kemungkinan akan berubah karena lebih banyak dipelajari tentang mutasi ini, dan mutasi lainnya ditemukan dan perawatan selanjutnya dikembangkan.
Bagaimana ALK Paru-Paru Kanker Positif Diperlakukan?
Meskipun pengaturan ulang ALK pada kanker paru baru ditemukan pada tahun 2007, pengobatan (sekarang empat) untuk orang-orang yang memiliki mutasi ini (dan juga kanker paru-paru metastatik) telah disetujui oleh FDA. Persetujuan FDA ini - hanya 4 tahun setelah penemuan penataan ulang - menarik di tengah-tengah latar belakang perawatan kanker paru yang belum meningkatkan kelangsungan hidup secara signifikan dalam beberapa dekade terakhir.
Mari kita mulai dengan berbicara tentang obat pertama yang disetujui, dan kemudian menyebutkan obat-obatan tambahan yang sekarang telah disetujui untuk mereka dengan pengaturan ulang ALK
Bagaimana cara kerjanya ? Obat - Xalkori (crizotinib) adalah penghambat tirosin kinase. Dalam hal ini, Xalkori berikatan dengan reseptor tirosin kinase pada permukaan sel kanker paru dan menghambat protein ALK yang abnormal. Cara yang lebih mudah untuk memahami ini adalah dengan memikirkan reseptor tirosin kinase sebagai kunci, dan protein tirosin kinase (dibuat oleh gen abnormal) sebagai kunci. Orang dengan mutasi ALK memiliki kunci yang tidak normal. Ketika kuncinya adalah "dimasukkan," sinyal dikirim ke pusat pertumbuhan agar sel-sel membelah tanpa henti. Obat-obatan seperti Xalkori bekerja dengan memblokir lubang kunci - semacam seperti jika Anda mengisi lubang kunci di pintu depan Anda dengan beton. Karena kunci (protein abnormal) tidak dapat memasuki kunci (terikat dengan reseptor), sinyal bagi sel untuk membelah dan tumbuh tidak pernah mencapai stasiun kontrol dan pembelahan sel (pertumbuhan tumor) dihentikan.
Seberapa baik kerjanya? Penelitian telah menemukan bahwa pengobatan dengan Xalkori menghasilkan kelangsungan hidup bebas perkembangan rata-rata 7 hingga 10 bulan. Ada sekitar 50 hingga 60% tingkat respons terhadap obat tersebut. Hal ini mungkin tidak terlihat dramatis, terutama bila dibandingkan dengan perawatan untuk beberapa jenis kanker lainnya, tetapi patut dicatat bahwa orang-orang dalam penelitian ini telah menerima dan gagal kemoterapi sebelumnya dan tingkat respons yang diharapkan untuk kemoterapi tradisional lebih lanjut hanya sekitar 10% dengan rata-rata kelangsungan hidup bebas perkembangan sekitar 3 bulan.
Meskipun tingkat respons dengan Xalkori lebih baik daripada dengan kemoterapi standar, penelitian belum menemukan bahwa Xalkori meningkatkan kelangsungan hidup secara keseluruhan . Namun sementara kelangsungan hidup itu penting, kualitas hidup juga penting. Menunda perkembangan kanker kemungkinan mengurangi gejala yang berkaitan dengan kanker, dan pada kenyataannya, pasien yang diobati dengan Xalkori memiliki lebih sedikit gejala yang berkaitan dengan kanker paru-paru mereka (kurang sesak napas , nyeri dada, dan kelelahan.) Ini juga tidak pasti apakah penelitian ini secara akurat dinilai. tingkat kelangsungan hidup karena orang-orang dalam penelitian ini diizinkan untuk “menyeberang” dan menggunakan pengobatan lain jika gejala mereka berkembang. Lebih banyak orang menghentikan kemoterapi dan beralih ke crizotinib daripada sebaliknya.
Sejak Xalkori disetujui, obat lain telah disetujui untuk pengobatan kanker paru-paru ALK-positif. Ini termasuk:
- Zykadia (ceritinib)
- Alectinib (alencensa)
Selain itu, obat baru untuk mengatasi kanker paru-paru ALK-positif, Alunbrig (brigatnib) telah disetujui 28 April 2017.
Pada waktu sekarang ini berpikir bahwa alectinib menawarkan kelangsungan hidup bebas perkembangan yang lebih lama daripada crizotinib (25,7 bulan vs 10,4 bulan) dan memiliki lebih sedikit efek samping. Yang mengatakan, penting untuk berbicara dengan ahli onkologi Anda tentang obat mana yang paling cocok untuk Anda.
Sangat penting untuk diingat bahwa inhibitor tirosin kinase bukanlah obat untuk kanker paru-paru , tetapi sesuatu yang memungkinkan tumor untuk "terus di cek" banyak sebagai obat untuk diabetes dapat mengendalikan penyakit tetapi tidak menyembuhkannya. Diharapkan bahwa di masa depan, kanker paru-paru, setidaknya jenis tertentu dengan mutasi tertentu, dapat diobati seperti penyakit kronis lainnya seperti diabetes.
Perlawanan
Sayangnya, meskipun lebih dari separuh orang merespon pengobatan dengan baik, resistensi hampir selalu berkembang seiring waktu dan obat kehilangan efektivitas. Bagi orang-orang yang mengembangkan resistensi, masih ada opsi yang tersedia. Alectinib diberikan penunjukan terobosan pada tahun 2013 untuk orang-orang dengan kanker paru-paru yang positif ALK-tahan terhadap crizotinib. Pada bulan Maret 2014 obat lain - Zykadia (ceritinib) - diberikan pengobatan terobosan oleh FDA. Tingkat respons awal untuk Zykadia sama dengan Xalkori. Selain itu - banyak orang yang telah mengembangkan penolakan terhadap Xalkori menanggapi Zykada. Obat baru sedang dipelajari dalam uji klinis untuk orang-orang yang mengembangkan resistansi, dan beberapa peneliti berharap bahwa di masa depan pasien dapat diobati secara berurutan dengan obat ini sebagai resistensi berkembang.
Selain itu, tumor sering berubah (mengembangkan mutasi baru) dari waktu ke waktu. Kadang-kadang obat yang menargetkan mutasi lain yang dapat diobati (seperti EGFR) dapat bekerja meskipun tumor pada awalnya tidak positif untuk mutasi EGFR. Diharapkan bahwa dalam waktu dekat kita akan dapat mengobati kanker paru - setidaknya subtipe ini - dengan cara yang sama kita memperlakukan penyakit kronis lainnya.
Obat Mana yang Terbaik?
Uji klinis saat ini sedang dalam proses mencoba untuk mempelajari lebih lanjut tentang empat obat yang sekarang tersedia paling baik. Ada beberapa bukti bahwa obat yang lebih baru (keduanya dengan pengaturan ulang ALK dan dengan mutasi lain) mungkin dapat lebih baik mengobati metastasis ke otak. Karena adanya sawar darah-otak, serangkaian kapiler padat yang mencegah banyak racun (termasuk kemoterapi dan terapi bertarget) memasuki otak, banyak obat yang saat ini tersedia untuk mengobati kanker paru-paru tidak efektif melawan otak. metastasis. Bagi mereka yang hanya memiliki sedikit metastasis otak, radioterapi otak stereotaktik (SBRT) atau pisau cyber telah menawarkan opsi untuk mengobati ini, namun idealnya, di masa depan, kita akan memiliki obat yang dapat mengatasi ini dengan lebih baik juga.
Perhatian Tentang Suplemen Vitamin E
Kami selalu mengingatkan orang-orang tentang mengambil suplemen apa pun saat dalam pengobatan kanker tanpa terlebih dahulu berbicara dengan onkologis mereka, dan ini penting dengan crizotinib (dan mungkin terapi bertarget lainnya). Pada tahun 2018 ditemukan bahwa komponen vitamin E yang disebut a-tocopherol secara signifikan dapat mengganggu pengobatan crizotinib. Vitamin E (atau setidaknya komponen ini) baik melemahkan aktivitas crizotinib, dan juga menghambat kematian sel kanker karena crizotinib. Tampaknya hanya benar untuk a-tocopherol, dan bukan komponen vitamin E lainnya seperti y-tocopherol. Konon, banyak suplemen vitamin E dan suplemen vitamin lainnya yang mengandung vitamin E sering memiliki tocopherol sebagai bahan utama.
Efek Samping Pengobatan
Seperti halnya banyak perawatan untuk kanker, obat-obatan seperti Xalkori memiliki efek samping. Untungnya banyak dari ini jauh lebih ringan dari apa yang orang alami selama kemoterapi tradisional. Gejala yang paling umum dialami orang-orang di Xalkori termasuk masalah penglihatan, diare, mual, sesak napas, dan tes fungsi hati yang abnormal. Efek samping yang jarang namun parah yang telah dicatat adalah perkembangan penyakit paru interstisial yang dapat berakibat fatal.
Masa depan
Gen fusi ALK hanyalah salah satu dari banyak mutasi yang ada dalam sel kanker paru. Diharapkan bahwa karena ini lebih baik dipahami, perawatan yang ditargetkan baru akan tersedia yang tidak hanya akan melawan resistensi tetapi menargetkan kelainan lain (mutasi pengemudi) dalam sel kanker. Berkenaan dengan crizotinib, diduga bahwa obat ini juga dapat membantu beberapa orang yang tidak memiliki gen fusi ALK tetapi memiliki gen tirosin kinase abnormal lainnya (seperti penataan ulang ROS1 ).
Komentar Terakhir
Agar obat yang akan digunakan yang menargetkan mutasi seperti ALK, orang dengan kanker paru harus diuji untuk mutasi. Meskipun pedoman merekomendasikan pengujian untuk semua orang dengan adenokarsinoma lanjut dan penggunaan teknologi ini meningkat, masih banyak orang yang tidak pernah ditawari tes.
Ada beberapa alasan untuk ini. Salah satunya adalah bahwa ini adalah bidang kedokteran yang berubah sangat cepat, dan tidak ada dokter yang bisa berada di atas setiap temuan baru. Mengajukan pertanyaan. Lakukan sedikit riset (atau minta teman atau orang yang Anda kasihi untuk meneliti tumor Anda.) Pertimbangkan untuk mendapatkan pendapat kedua di pusat kanker yang melihat banyak pasien kanker paru-paru.
- Cara Memilih Pusat Perawatan Kanker Paru-Paru
- Langkah Pertama Saat Anda Baru Mendiagnosis Kanker Paru
- Cara Mengadvokasi Diri dengan Kanker
Kekhawatiran lainnya adalah biaya. Obat-obat baru yang menargetkan kelainan pada sel-sel kanker sering datang dengan label harga yang curam. Tapi ada opsi yang tersedia. Bagi mereka yang tidak memiliki asuransi, ada pemerintah serta program pribadi yang dapat membantu. Bagi mereka yang memiliki asuransi, program bantuan copay dapat membantu membiayai biaya. Dalam beberapa kasus, produsen obat mungkin dapat menyediakan obat dengan biaya yang lebih rendah. Dan yang penting, sebagai partisipan dalam uji klinis , obat-obatan, serta kunjungan ke kantor, sering diberikan gratis.
Sebagai catatan akhir, tidak peduli seberapa banyak Anda belajar dari tim medis Anda, tidak ada yang seperti mendengar dari orang-orang yang benar-benar ada di sana dan menerima perawatan yang mungkin Anda terima. Periksa kelompok-kelompok pendukung untuk orang-orang dengan kanker paru-paru dan tanyakan apakah orang lain memiliki mutasi ALK. Beberapa organisasi seperti Lungevity memiliki layanan yang cocok (LifeLine Lungevity) di mana mereka bahkan dapat mencocokkan Anda dengan seseorang dengan kanker paru-paru yang memiliki sejenis dan tahap tumor.
> Sumber:
> Asosiasi Amerika untuk Penelitian Kanker. Temuan Baru Membuka Pintu Untuk Strategi Perawatan Kanker Paru Rasional. 09/18/14 .. http://blog.aacr.org/findings-open-doors-rational-lung-cancer-treatment-strategies/
> Bang, Y. Pengobatan ALK-Positif Non-Kecil Kanker Paru-Paru. Arsip Patologi dan Laboratorium Kedokteran . 2012. 136 (10): 1201-4.
> Calio, A. et al. ALK / EML4 Fusion Gen Dapat Ditemukan di Karsinoma Squamous Murni pada Paru. Jurnal Onkologi Toraks . 2014. 9 (5): 729-32.
> Doebele, R. et al. Mekanisme resistensi terhadap crizotinib pada pasien dengan gen ALK mengatur kembali kanker paru-paru sel non-kecil. Penelitian Kanker Klinis . 2012. 18 (5): 1472-82.
> Dacic, S. Pengujian genetik molekuler untuk adenokarsinoma paru: pendekatan praktis untuk mutasi dan translokasi yang relevan secara klinis. Jurnal Patologi Klinik . 2013 Juni 25. (Epub depan cetak).
> Forde, P., dan C. Rudin. Crizotinib dalam pengobatan kanker paru-paru non-sel kecil. Opini Ahli dalam Farmakoterapi . 2012. 13 (8): 1195-201.
> Garber, K. ALK, Kanker Paru, dan Terapi Pribadi: Portent of the Future? . Jurnal Institut Kanker Nasional . 2010. 102 (10): 672-675.
> Katayama, R. et al. Mekanisme resistensi crizotinib yang diperoleh pada kanker paru-paru yang diatur ulang. Ilmu Kedokteran Translational Science . 2012. 4 (12): 120ra17.
> Katayama, R. et al. Dua Mutasi ALK Baru Mediate Mendapatkan Resistensi terhadap Penghambat ALK Generasi Berikutnya Alectinib. Penelitian Kanker Klinis . Pubising OnlineFirst 16 September 2014.
> Kim, S. et al. Heterogenitas perubahan genetik terkait dengan resistensi crizotinib yang didapat pada kanker paru-paru yang diatur ulang. Jurnal Onkologi Toraks . 2013. 8 (4): 415-22.
> Lindeman, N. et al. Pedoman Pengujian Molekuler untuk Pemilihan Pasien Kanker Paru untuk EGFR dan ALK Tirosin Inhibitor Kinase: Pedoman dari College of American Pathologists, Asosiasi Internasional untuk Studi Kanker Paru, dan Asosiasi Patologi Molekuler. Jurnal Diagnostik Molekuler . 2013. 15 (4): 415-53.
> Nagashima, O. et al. Prevalensi tinggi kelainan gen pada pasien muda dengan kanker paru-paru. Jurnal Penyakit Thoracic . 2013. 5 (1): 27-30.
> Ou, S. et al. Crizotinib untuk pengobatan kanker paru-paru sel non-kecil yang diatur ulang ALK: sebuah kisah sukses untuk mengantarkan pada dekade kedua terapi yang ditargetkan secara molekuler dalam onkologi. Ahli Onkologi . 2012. 17 (11): 1351-75.
> Pluzanski, A., Piorek, A., dan M. Krzakowski. Crizitinib dalam pengobatan karsinoma paru non-sel kecil. Onkologi Kontemporer (Pozn) . 2012. 16 (6): 480-484.
> Ren, S. et al. Analisis mutasi pengemudi pada pasien wanita non-perokok Asia dengan adenokarsinoma paru. Biokimia Sel dan Biofisiologi . 2012. 64 (2): 155-60.
> Shaw, A. et al. Crizotinib versus Kemoterapi pada Kanker Paru ALK-Positif Lanjut. The New England Journal of Medicine . 2013. 368: 2385-2394.
> Sundem G. Pusat Kanker Universitas Colorado. Kanker paru-paru ALK-positif mengembangkan resistensi crizotinib - sekarang apa? 06/04/12. http://www.coloradocancerblogs.org/alk-positive-lung-cancer-develops-crizotinib-resistance-now-what/
> Uchihara, Y., Kidokoro, T., Tago, K. et al. Komponen Utama Vitamin E, a-Tocopherol Menghambat Aktivitas Anti-Tumor Crizotinib Terhadap Sel yang Diubah oleh EML4-ALK. European Journal of Pharmacology . 2018 Februari 11. (Epub sebelum cetak).