Apakah EGFR Positif Kanker Paru?

Manajemen EGFR Positif Kanker Paru

Apa itu mutasi EGFR dan mengapa itu penting dengan kanker paru? Bagaimana ini diuji dan bagaimana cara pengobatannya? Siapa yang biasanya memiliki mutasi EGFR dan apa artinya terhadap prognosis Anda?

Ikhtisar

EGFR positif kanker paru-paru mengacu pada kanker paru-paru yang positif untuk tes EGFR mutasi. EGFR singkatan reseptor faktor pertumbuhan epitel, protein yang hadir pada permukaan kedua sel kanker sel kanker normal seperti sel kanker paru-paru.

Mutasi EGFR paling umum pada orang dengan paru-paru adenocarcinoma (suatu bentuk kanker paru-paru sel non-kecil,) lebih umum dengan kanker paru pada non-perokok , dan lebih sering terjadi pada wanita daripada pada pria.

Sebuah mutasi dalam gen yang mengkode EGFR adalah mutasi "yang dapat ditindaklanjuti" yang paling umum di antara orang-orang dengan kanker paru-paru, yang berarti bahwa itu adalah perubahan genetik yang paling umum yang ada perawatan yang tersedia yang secara langsung menargetkan sel-sel kanker paru-paru. Kemajuan luar biasa telah dibuat dalam pengobatan kanker paru-paru dengan profil molekuler khusus ini dalam beberapa tahun terakhir. Dimulai dengan persetujuan Iressa (gefitinib) pada tahun 2003 — pada saat kami masih memiliki sedikit pemahaman tentang EGFR — hampir separuh dari obat baru yang disetujui untuk pengobatan kanker paru-paru pada 2016 membahas profil molekuler ini.

Apa itu Mutasi EGFR?

Mutasi EGFR mengacu pada mutasi (kerusakan) pada bagian DNA dalam sel kanker paru yang membawa "resep" untuk membuat protein EGFR (epidermal growth factor receptor).

Inti dari setiap sel kita mengandung DNA kita, yang pada gilirannya terdiri dari gen. Gen-gen ini bertindak sebagai cetak biru untuk semua protein yang diproduksi di tubuh kita. Dengan kata lain, gen kita seperti kata-kata dalam instruksi manual yang menjelaskan bagaimana membangun semua komponen tubuh kita.

Beberapa protein yang diproduksi menggunakan instruksi genetik ini terlibat dalam proses mengatur pertumbuhan dan pembelahan sel.

Ketika sebuah gen yang membawa instruksi untuk menciptakan EGFR rusak - bermutasi - itu diterjemahkan ke protein abnormal.

dalam hal ini, protein reseptor epitel abnormal (EGFR). Protein abnormal ini, pada gilirannya, melakukan fungsi "abnormal" dalam mengatur pertumbuhan sel. Ada beberapa cara berbeda di mana gen ini dapat bermutasi (lihat di bawah).

Apa Tepatnya EGFR?

Sel-sel kita memiliki banyak antigen (protein unik) di permukaan. EGFR (reseptor faktor pertumbuhan epidermal) adalah salah satu protein yang ditemukan di permukaan sel kanker serta sel normal. EGFR dapat dianggap sebagai saklar lampu. Ketika faktor pertumbuhan (dalam hal ini tirosin kinase) menempel pada EGFR di luar sel, itu menghasilkan sinyal yang dikirim ke inti sel yang memberitahukannya untuk tumbuh dan membelah.

Dalam beberapa sel kanker, protein ini diekspresikan. Hasilnya analog dengan saklar lampu yang ditinggalkan dalam posisi "on", mengatakan sel untuk terus tumbuh dan membaginya bahkan ketika seharusnya berhenti. Dengan cara ini, mutasi EGFR kadang-kadang disebut sebagai "mengaktifkan mutasi."

Kami sekarang memiliki obat-obatan yang tersedia — inhibitor tirosin kinase — yang secara khusus "menargetkan" protein ini dalam beberapa sel kanker.

Obat-obat ini memblokir sinyal yang bergerak ke bagian dalam sel, dan pertumbuhan sel berhenti.

Faktor Risiko dan Prevalensi

Sebuah mutasi EGFR hadir di sekitar 15 persen orang dengan kanker paru-paru di Amerika Serikat, meskipun jumlah ini meningkat menjadi 35 hingga 50 persen pada orang-orang keturunan Asia Timur.

Ini paling sering ditemukan pada orang dengan jenis kanker paru-paru sel non-kecil yang disebut paru adenocarcinoma. (Kanker ini juga disebut sebagai "kanker paru-paru non-sel kecil non-skuamosa.) Pada saat ini sekitar 85 persen kanker paru adalah kanker paru-paru sel non-kecil, dan di antaranya, lebih dari 50 persen adalah paru-paru adenokarsinoma.

Mutasi EGFR adalah:

• Lebih umum pada wanita dibandingkan pria. (Ada banyak perbedaan lain antara kanker paru pada wanita dan kanker paru pada pria ,)
• Paling umum pada orang dengan paru - paru adenocarcinoma (tetapi dapat ditemukan pada orang dengan subtipe lain kanker paru-paru sel non-kecil.)
• Sering ditemukan pada perokok yang tidak pernah merokok atau orang yang hanya merokok ringan. (Seorang yang tidak pernah merokok didefinisikan sebagai seseorang yang telah merokok 100 atau lebih sedikit rokok selama masa hidup mereka.) Sementara 15 persen kanker paru-paru mengekspresikan EGFR secara keseluruhan, kanker paru pada non-perokok jauh lebih mungkin mengalami mutasi ini.
• Lebih sering terjadi pada orang dewasa muda dengan kanker paru-paru. (EGFR mutasi hadir di sekitar 50 persen kanker paru pada orang dewasa muda .)
• Lebih umum di Asia, terutama orang-orang dari warisan Asia Timur.
• Kurang umum di Afrika Amerika daripada Kaukasia.

Pengujian gen

Sekarang direkomendasikan itu semua orang dengan kanker paru-paru sel non-kecil — terutama adenokarsinoma paru — memiliki profil molekuler (pengujian gen) yang dilakukan pada tumor mereka untuk mencari keberadaan kelainan genetik dalam sel kanker paru-paru mereka.

Ini bisa membingungkan untuk mendengar tentang mutasi gen dalam sel kanker Anda dengan semua pembicaraan tentang gen dan kanker payudara. Berbeda dengan mutasi gen keturunan, mereka yang membawa dari lahir, namun, mutasi yang ditemukan dengan profil molekuler diperoleh mutasi gen (mutasi somatik.) Mutasi ini tidak hadir saat lahir tetapi berkembang di kemudian hari dalam proses sel yang menjadi sel kanker.

Sel - sel kanker dapat memiliki banyak mutasi, tetapi hanya sedikit dari mereka yang terlibat langsung dalam proses kanker. Mutasi ini mengarah pada produksi protein abnormal yang memandu pertumbuhan dan perkembangan sel kanker. Protein abnormal ini "mendorong" pertumbuhan dan penyebaran kanker dan karena itu mutasi genetik yang bertanggung jawab untuk produksi mereka disebut "mutasi pengemudi." Beberapa, tetapi tidak semua "mutasi pengemudi" juga merupakan mutasi yang dapat ditargetkan "atau" mutasi yang dapat ditindaklanjuti "yang merujuk pada fakta bahwa mereka dapat ditargetkan oleh obat.

Diperkirakan bahwa mutasi pengemudi terdapat pada 60 persen orang dengan adenokarsinoma paru, dan jumlah ini, serta mutasi pengemudi dalam bentuk lain kanker paru-paru, diperkirakan akan meningkat seiring pemahaman kita tentang biologi kanker meningkat. Mutasi driver umum meliputi:

• Mutasi EGFR
• Pengaturan ulang ALK
• ROS1 penyusunan ulang
• Amplifikasi MET
• Mutasi KRAS
• Mutasi HER2

Untuk beberapa kelainan ini, terapi yang ditargetkan sekarang tersedia. Obat-obatan ini menargetkan sel kanker secara khusus dan sering memiliki efek samping yang lebih sedikit daripada obat kemoterapi tradisional — obat yang menargetkan semua sel yang tumbuh dengan cepat.

Selain itu, uji klinis tersedia untuk jenis mutasi lain dan perubahan genetik serta untuk berbagai jenis kanker paru. Secara umum, orang biasanya tidak memiliki lebih dari satu mutasi ini. Sebagai contoh, itu tidak mungkin (tetapi tidak mustahil) bagi seseorang dengan mutasi EGFR untuk juga memiliki penataan ulang ALK atau mutasi KRAS dalam sel kanker paru-paru mereka.

Diagnosa

Biopsi jaringan

Agar pengujian gen harus dilakukan, sampel tumor Anda perlu diperoleh. Sebagian besar waktu, pengujian membutuhkan sampel jaringan yang diperoleh selama biopsi paru - paru . Ini dapat dilakukan melalui biopsi jarum, selama bronkoskopi, atau melalui biopsi paru-paru terbuka. Kadang-kadang pengujian dilakukan pada tumor yang telah dihapus sepenuhnya selama operasi kanker paru-paru.

Biopsi cairan

Pada bulan Juni 2016, tes biopsi cair baru disetujui untuk mendeteksi mutasi EGFR. Berbeda dengan biopsi jaringan yang lebih invasif, pengujian ini dapat dilakukan melalui tes darah sederhana. Saat ini, tes ini masih dipertimbangkan untuk diteliti dan tidak digunakan sendiri untuk memandu diagnosis dan pengobatan kanker paru-paru, tetapi menawarkan banyak harapan. Diharapkan bahwa tes ini akan menawarkan pilihan untuk memantau orang-orang dengan kanker paru-paru EGFR positif secara real time di masa depan. Pada saat ini, kita hanya belajar bahwa tumor telah menjadi resisten terhadap pengobatan yang menargetkan EGFR ketika gagal untuk merespon (mulai tumbuh atau menyebar) pada scan paru-paru. Biopsi cair akan memberikan kesempatan kepada dokter untuk mempelajari tumor telah menjadi resisten — dan karenanya berubah menjadi terapi yang lebih efektif — lebih cepat daripada yang sekarang mungkin.

Perubahan genetik dalam Sel Kanker

Untuk lebih memahami profil molekul dan terapi yang ditargetkan untuk kanker paru-paru, sangat membantu untuk menentukan beberapa prinsip genetik dasar. Ada beberapa jenis perubahan genetik yang berbeda yang mungkin terjadi pada sel kanker. Ini termasuk:

• Mutasi - Mutasi adalah perubahan dalam urutan DNA yang membentuk gen.
• Penataan ulang - Dalam penataan ulang, urutan DNA diatur kembali.
• Translokasi - Perubahan ini terjadi ketika bagian dari gen pada satu kromosom direlokasi ke wilayah DNA yang berbeda.
• Gene fusion - Suatu gen "fusi" terjadi ketika translokasi menyatukan dua gen yang biasanya tidak bersama.
• Amplifikasi mengacu pada produksi beberapa salinan gen dan umum dalam sel kanker.

Ada juga berbagai jenis mutasi. Beberapa di antaranya, secara simplistik, termasuk:

• Mutasi titik - Mutasi titik mengacu pada mutasi di mana satu basa diganti dengan yang lain.
• Penghapusan - Dalam penghapusan, sebagian materi genetik hilang atau dihapus dari gen
• Penyisipan - Dalam penyisipan, sepotong materi genetik ditambahkan ke gen.

Jenis

Mutasi EGFR tidak mengacu pada kelainan gen tunggal. Sebaliknya, ada banyak jenis mutasi EGFR berbeda yang bervariasi baik dalam jenis mutasi (sebagaimana dijelaskan di atas) dan di dalam lokasi mutasi dalam gen. Dengan kata lain, ada banyak cara di mana EGFR dapat diubah secara genetik

Mutasi pada EGFR dapat terjadi di lokasi yang berbeda pada ekson 18 hingga 21. Mutasi EGFR yang paling umum (sekitar 90 persen) adalah baik ekson 19 penghapusan (materi genetik yang hilang) atau ekson 21 titik L858 mutasi. (Lihat mutasi T790 di bawah ini yang sering terjadi dengan resistensi.)

Pengobatan

Saat ini ada tiga obat yang disetujui FDA yang tersedia untuk mengobati adenokarsinoma paru EGFR positif, serta satu untuk karsinoma sel skuamosa dan satu untuk kanker paru-paru yang positif resisten EGFR. Obat-obat ini disebut sebagai inhibitor tirosin kinase. Mereka memblokir aktivitas protein EGFR.

Obat yang disetujui untuk adenokarsinoma paru meliputi:

• Tarceva (erlotinib)
• Gilotrif (afatinib)
• Iressa (gefitinib)

Obat yang disetujui untuk mutasi T790 termasuk:

• Tagrisso (osimertinib)

Anda mungkin mendengar ahli onkologi Anda berbicara tentang "generasi" dari obat-obatan ini. Tarceva adalah inhibitor EGFR generasi pertama, Gilotrif adalah generasi kedua, dan Tagrisso, penghambat EGFR generasi ketiga.

Inhibitor EGFR untuk Adenokarsinoma Paru

Dengan tiga obat tersedia lini pertama untuk adenokarsinoma paru EGFR positif, bagaimana dokter memilih mana dari inhibitor tirosin kinase ini yang paling cocok untuk kanker spesifik Anda?

Pilihan inhibitor EGFR tertentu sangat tergantung pada preferensi ahli kanker Anda (dan lokasi Anda) Ada beberapa perbedaan kecil . Iressa memiliki reputasi memiliki efek samping paling sedikit dan dapat dianggap sebagai pilihan pertama untuk seseorang dengan kondisi pengobatan utama lainnya atau pada orang tua. Sebaliknya, Gilotrif mungkin memiliki efek samping yang lebih besar (terutama sariawan) tetapi mungkin juga memiliki manfaat kelangsungan hidup yang lebih besar secara keseluruhan. Gilotrif juga dapat bekerja sedikit lebih baik untuk orang-orang dengan penghapusan gen ekson 19. Namun, ada banyak faktor lain yang ingin dipertimbangkan oleh ahli onkologi Anda dengan kanker khusus Anda.

EGFR dan Karsinoma Sel Skuamosa pada paru-paru

Jalur EGFR juga dapat ditargetkan untuk orang dengan karsinoma sel skuamosa paru-paru yang tidak memiliki mutasi EGFR, tetapi dengan mekanisme yang berbeda.

Alih-alih mutasi EGFR mengemudi kanker ini, pertumbuhan justru terkait dengan amplifikasi EGFR . Dan bukannya menggunakan inhibitor tirosin kinase untuk menargetkan mutasi EGFR, antibodi anti-EGFR adalah kelas obat yang digunakan yang mengikat EGFR di luar sel (pada kanker yang tidak memiliki mutasi EGFR) untuk mengganggu jalur sinyal.

Portrazza (necitumumab) disetujui pada tahun 2015 bersama dengan kemoterapi untuk orang dengan karsinoma sel skuamosa tingkat lanjut dari paru-paru yang belum menerima perawatan sebelumnya. Portrazza adalah antibodi monoklonal (antibodi buatan manusia) yang menghalangi aktivitas EGFR. Obat terapi antibodi anti-EGFR — seperti obat Erbitux (cetuximab) dan Vectibix (panitumumab) —sudah digunakan dengan kanker lain juga.

Berbeda dengan obat yang digunakan untuk adenokarsinoma di atas yang diberikan secara oral, obat terapi anti-EGFR Portrazza diberikan secara intravena.

Perlawanan terhadap Perawatan

Sayangnya, meskipun kanker paru-paru dapat merespon dengan sangat baik terhadap inhibitor tirosin kinase pada awalnya, mereka hampir selalu menjadi resisten dari waktu ke waktu. Jumlah waktu sebelum resistensi berkembang, bagaimanapun, dapat bervariasi secara signifikan. Sementara waktu median antara awal terapi dan perkembangan resistansi adalah 9 hingga 13 bulan, obat-obat ini tetap efektif untuk beberapa orang selama bertahun-tahun.

Pada saat ini, kita biasanya mengetahui bahwa tumor telah menjadi resisten ketika tumor mulai tumbuh lagi atau menyebar. Biopsi ulang, diikuti dengan profil molekuler sering dilakukan pada waktu itu. Seperti disebutkan di atas, diharapkan biopsi cair akan menjadi cara menentukan kapan tumor menjadi resisten di masa depan.

Pengobatan EGFR Positif Kanker Paru Positif

Sama seperti ada beberapa jenis mutasi EGFR, ada beberapa mekanisme di mana kanker dapat menjadi resisten. Sel-sel kanker selalu berubah, dan sering mengembangkan mutasi yang membuat mereka resisten terhadap obat-obatan yang digunakan.

Pada kira-kira separuh orang, mutasi kedua — penghapusan ekson 20 yang disebut EGFR T790 berkembang. Mutasi ini mempengaruhi wilayah EGFR yang pertama dan kedua-garis tirosin kinase inhibitor (seperti Tarceva) mengikat, membuat ketiga obat di atas (Tarceva, Gilotrif, dan Iressa) tidak efektif. Bagi mereka dengan metastasis EGFR T790 mutasi kanker paru-paru sel non-kecil yang positif, obat Tagrisso atau AZD9291 (osimertinib) sekarang telah disetujui. Namun, seperti resistensi berkembang dengan obat generasi pertama, resistensi yang diperoleh dapat berkembang menjadi generasi ketiga inhibitor tirosin kinase juga. Diharapkan, obat-obatan akan terus dikembangkan untuk tumor yang resisten, sehingga banyak orang akan dapat hidup dengan kanker paru-paru sebagai bentuk penyakit kronis - tidak sembuh, tetapi dikontrol dengan obat-obatan ini.

Tautan ke Bra di Metastasis

Sayangnya, karena adanya sawar darah-otak — suatu area sel erat yang mengikat kapiler di otak — banyak dari obat-obat ini tidak dapat mencapai sel-sel kanker yang telah melakukan perjalanan ke otak. Penghalang darah-otak dirancang untuk membatasi kemampuan racun untuk mengakses otak, tetapi sayangnya, sering mencegah kemoterapi dan terapi yang ditargetkan untuk mencapai otak juga. Karena kanker paru-paru memiliki kecenderungan untuk menyebar ke otak, ini telah menjadi masalah yang signifikan bagi mereka dengan kanker paru-paru dengan metastasis otak .

Satu obat yang saat ini sedang dipelajari dalam uji klinis - AZD3759 dirancang untuk menembus penghalang darah-otak, dan diharapkan obat ini, atau yang lainnya sedang dievaluasi, dapat membantu mereka dengan EGFR mutasi kanker paru-paru positif yang juga memiliki metastase otak atau penyakit leptomeningeal. .

Efek Samping Perawatan

Efek samping yang paling umum dari inhibitor tirosin kinase, yang hadir pada sekitar 80 persen orang, adalah ruam kulit. Lebih jarang, diare juga bisa terjadi.

Tarceva (erlotinib) ruam kulit (dan ruam dari inhibitor tirosin kinase lainnya) menyerupai jerawat, terjadi pada wajah, dada bagian atas, dan punggung. Menurut aspek ruam, jika tidak ada kepala putih yang hadir, krim kortikosteroid topikal (krim hidrokortison, misalnya) digunakan. Jika kepala putih hadir dan ruam terlihat terinfeksi, antibiotik oral digunakan. Beberapa waktu dosis obat perlu dikurangi.

Uji klinis

Sebagaimana dicatat sebelumnya, kemajuan luar biasa telah dibuat dalam identifikasi perubahan genetik dengan kanker paru-paru dan terapi yang ditargetkan untuk mengobati perubahan ini. Ada banyak uji klinis saat ini di tempat mencari obat lain untuk mengobati EGFR mutasi kanker paru-paru positif, serta perawatan untuk perubahan molekuler lainnya dalam sel kanker.

Menurut National Cancer Institute, orang dengan kanker paru harus mempertimbangkan berpartisipasi dalam uji klinis. Banyak obat yang sekarang digunakan hanya tersedia sebagai bagian dari uji klinis beberapa saat yang lalu. Beberapa organisasi kanker paru-paru telah bekerja sama untuk membentuk layanan pencocokan uji klinis kanker paru untuk siapa pun dengan kanker paru-paru. Melalui layanan gratis ini, dokter dapat mencocokkan kanker paru-paru spesifik Anda dengan uji klinis yang dilakukan di mana pun di dunia.

Mendukung dan Mengatasi

Jika Anda baru saja didiagnosis menderita kanker paru-paru, Anda melakukan salah satu hal terbaik yang dapat Anda lakukan — meluangkan waktu untuk mempelajari tentang kanker Anda. Berikut adalah beberapa tips tentang cara menemukan informasi kanker yang baik secara online, serta beberapa langkah pertama yang harus diambil ketika Anda baru didiagnosis .

Selain belajar tentang kanker Anda, belajar bagaimana mengadvokasi diri sendiri sebagai pasien kanker membuat perbedaan bagi banyak orang. Meskipun Anda mungkin lebih terbiasa dengan pita merah muda daripada pita kanker paru-paru putih, komunitas dukungan kanker paru-paru, kuat dan semakin kuat. Banyak orang merasa terbantu untuk terlibat dalam kelompok-kelompok pendukung dan komunitas ini tidak hanya sebagai cara untuk mendapatkan dukungan dari seseorang yang telah "berada di sana" tetapi sebagai metode untuk tetap mengikuti penelitian terbaru tentang penyakit ini.

Perawatan — dan untungnya tingkat ketahanan hidup — untuk kanker paru membaik, dan ada banyak harapan. Ada lebih banyak perawatan baru yang disetujui antara 2011 dan 2015 dibandingkan selama periode 40 tahun sebelum 2015. Namun, kanker adalah maraton, bukan sprint. Jika Anda mengatasi kanker, hubungi keluarga dan teman-teman Anda dan biarkan mereka membantu Anda. Menjaga sikap positif dengan kanker kadang-kadang membantu, tetapi pastikan Anda memiliki beberapa teman dekat Anda dapat benar-benar terbuka dan mengekspresikan perasaan Anda yang tidak terlalu positif dan ketakutan. Jika orang yang Anda cintai telah didiagnosis, periksa pikiran-pikiran ini tentang bagaimana rasanya hidup dengan kanker .

_Sumber:

_{Greenhalgh, J., Dwan, K., Boland, A. et al. Pengobatan lini pertama dari epidermal growth factor receptor (EGFR) mutasi positif non-squamous non-small cell lung cancer. Cochrane Database of Systematic Ulasan . 2016. 5: CD010383.}

_{Hasegawa, T., Ando, ​​M., Maemondo, M. et al. Peran status merokok pada kelangsungan hidup bebas perkembangan pasien kanker paru-paru non-sel kecil yang menyimpan aktivasi epidermal growth factor receptor (EGFR) mutasi yang menerima inhibitor tirosin kinase lini pertama EGFR versus kemoterapi platinum doublet: meta-analisis dari uji acak prospektif . Ahli Onkologi . 2015. 20 (3): 307-15.}

_{Tan, C., Cho, B., dan R. Soo. Generasi pertumbuhan epidermal faktor reseptor tirosin kinase inhibitor di reseptor faktor pertumbuhan epidermal -mutant non-small cell lung cancer. Kanker Paru-Paru . 2016. 93: 59-68.}

_{Tan, D., Yom, S., Tsao, M. et al. Asosiasi Internasional untuk Studi Pernyataan konsensus Kanker Paru pada mengoptimalkan manajemen EGFR mutasi kanker paru-paru sel non-kecil yang positif: status pada tahun 2016. Jurnal Onkologi Toraks . 2016 Mei 20. (Epub depan cetak).}

_{Pusat Kanker Vanderbilt. MyCancerGenome.org. EGFR pada Kanker Paru Sel Non Kecil (NSCLC). Diperbarui 06/18/15. https://www.mycancergenome.org/content/disease/lung-cancer/egfr/}