Membantu sel-sel ganas mendengarkan sinyal penghancuran diri
CLL adalah jenis leukemia dewasa yang paling umum. Seperti jenis leukemia lainnya, CLL adalah keganasan darah dan sel-sel pembentuk darah. Dalam CLL, sel-sel leukemia sering membangun perlahan dari waktu ke waktu. Orang-orang yang mengembangkan CLL mungkin memiliki pengalaman yang sangat berbeda, tetapi seringkali mereka didiagnosis dan terus hidup tanpa gejala sama sekali, setidaknya selama beberapa tahun.
Biasanya ini adalah hitung darah rutin yang menunjukkan sel darah putih tingkat limfosit tinggi - dan bukan gejala leukemia - yang akan membuat dokter berhenti dan akhirnya mengarah ke diagnosis.
Jenis
Berbagai jenis CLL berperilaku berbeda. Beberapa tumbuh lebih cepat daripada yang lain. Sel-sel leukemia dari jenis CLL yang tumbuh lebih cepat dan tumbuh lebih lambat terlihat sama di permukaan, tetapi tes laboratorium dapat membantu membedakannya. Misalnya, sel-sel yang mengandung jumlah rendah protein yang disebut ZAP-70 dan CD38 diperkirakan tumbuh lebih lambat, menurut American Cancer Society.
Dalam kasus CLL tertentu, sebagian kromosom 17 hilang - dan bersamaan dengan itu, gen penting yang mengontrol apoptosis (kematian sel terprogram) disebut p53. Penghapusan 17p ditemukan pada 3 hingga 10 persen dari orang yang sebelumnya tidak diobati, tetapi hingga 30 hingga 50 persen kasus kambuh atau refrakter. Dengan kata lain, penghapusan 17p mungkin merupakan indikator CLL yang lebih sulit diobati.
Statistik
Pada 2016, diperkirakan akan ada 4,660 kematian akibat penyakit di Amerika Serikat. Meskipun tanda-tanda CLL dapat hilang untuk jangka waktu setelah pengobatan awal, penyakit ini dianggap tidak dapat disembuhkan dan banyak orang akan memerlukan perawatan tambahan, karena kembalinya sel kanker.
Persetujuan FDA Venclexta
Venclexta (venetoclax) adalah obat pertama dari jenisnya yang disetujui - itu dirancang untuk membantu mengembalikan kemampuan sel untuk merusak diri (apoptosis) dengan secara selektif memblokir protein BCL-2.
Seperti disebutkan di atas, CLL adalah penyakit yang tidak dapat disembuhkan dan kambuh adalah umum, dengan hingga 30 hingga 50 persen orang yang mengalami CLL mengalami penghapusan 17p, penanda genetik yang terkait dengan penyakit yang sulit diobati.
Persetujuan FDA ini berarti bahwa Venclexta diindikasikan untuk pengobatan pasien dengan CLL dengan penghapusan 17p, sebagaimana terdeteksi oleh tes yang disetujui FDA, yang telah menerima setidaknya satu terapi sebelumnya. Persetujuan itu didasarkan pada temuan dari studi klinis yang disebut M13-982 yang menunjukkan tingkat respons keseluruhan 80 persen dengan Venclexta.
Signifikansi untuk Pasien Dengan CLL
“Hingga setengah dari orang-orang yang mengalami CLL mengalami penghapusan 17p, penanda genetik yang membuat penyakit sulit diobati,” kata Sandra Horning, MD, kepala petugas medis dan kepala Global Product Development. “Venclexta adalah obat pertama yang disetujui yang dirancang untuk memicu proses alami yang membantu sel merusak diri sendiri, dan merupakan cara baru untuk membantu orang yang sebelumnya telah diobati dan memiliki bentuk penyakit berisiko tinggi ini.”
Venclexta diberikan Penunjukan Terapi Terobosan oleh FDA untuk pengobatan orang dengan CLL yang sebelumnya dirawat (kambuh atau refrakter) dengan penghapusan 17p. Penetapan Terapi Terobosan dirancang untuk mempercepat pengembangan dan peninjauan obat-obatan yang ditujukan untuk mengobati penyakit serius atau mengancam jiwa dan untuk membantu memastikan orang-orang memiliki akses kepada mereka melalui persetujuan FDA sesegera mungkin. Aplikasi Obat Baru untuk Venclexta diberikan Tinjauan Prioritas, sebutan untuk obat-obatan yang FDA telah memutuskan untuk memiliki potensi untuk memberikan perbaikan yang signifikan dalam pengobatan, pencegahan atau diagnosis penyakit.
Profil Keamanan
Kemungkinan efek samping yang serius dengan Venclexta termasuk pneumonia, jumlah sel darah putih yang rendah dengan demam, demam, respon imun abnormal yang menghasilkan jumlah sel darah merah yang rendah, jumlah sel darah merah yang rendah dan tumor lysis syndrome (TLS). Efek samping yang paling umum dari Venclexta termasuk jumlah sel darah putih yang rendah, diare, mual, jumlah sel darah merah yang rendah, infeksi saluran pernapasan atas, jumlah trombosit yang rendah dan kelelahan. Analisis keamanan yang dikumpulkan dari 240 pasien dengan CLL yang diobati sebelumnya dari tiga uji klinis menunjukkan efek samping yang serius dilaporkan pada 43,8 persen pasien. Efek samping dinilai berdasarkan tingkat keparahan, dengan meningkatnya keparahan adalah Anda pergi dari 1 hingga 4. Efek samping Kelas 3 atau 4 yang paling umum adalah jumlah sel darah putih yang rendah, jumlah sel darah merah yang rendah dan jumlah trombosit yang rendah.
Menurut Pheobe Starr dalam edisi Februari 2016 tentang "Manfaat Kesehatan dan Obat Amerika," venetoclax memiliki aktivitas antitumor kuat seperti sindrom lisis tumor yang muncul sebagai perhatian utama dalam studi pendahuluan, namun hal ini menyebabkan AbbVie (salah satu sponsor studi) dan peneliti untuk menyesuaikan jadwal pemberian dosis venetoclax, memulai pengobatan pada 20 mg setiap hari dan meningkatkan dosis secara perlahan selama 4 minggu ke dosis target 400 mg setiap hari. Tarif TLS dengan jadwal pemberian dosis baru adalah 6 persen dalam uji coba penting, tanpa TLS klinis.
Program Percepatan Accelerated FDA memungkinkan persetujuan bersyarat dari obat yang memenuhi kebutuhan medis yang belum terpenuhi untuk kondisi serius berdasarkan bukti awal yang menunjukkan manfaat klinis. Indikasi ini disetujui di bawah persetujuan yang dipercepat berdasarkan tingkat respons keseluruhan. Persetujuan lanjutan untuk indikasi ini mungkin bergantung pada verifikasi dan deskripsi manfaat klinis dalam uji coba konfirmasi.
Venclexta dan BCL-2
Venclexta adalah molekul kecil yang dirancang untuk secara selektif mengikat dan menghambat protein BCL-2, yang memainkan peran penting dalam proses yang disebut apoptosis, atau kematian sel terprogram - pada dasarnya apoptosis adalah urutan merusak diri sel. Bcl-2 adalah protein anti-apoptosis. Dengan menghambat Bcl-2, Venetoclax, memiliki efek pro-apoptosis pada sel-sel kanker - itu menginduksi kematian sel terprogram.
BCL-2 mendapat namanya dari penelitian yang dilakukan beberapa tahun lalu pada limfoma sel-B . B-limfosit, atau sel-B, adalah sejenis darah putih. Para ilmuwan belajar bahwa perubahan pada kromosom dalam sel B menyebabkan gen Bcl-2 menjadi aktif, memungkinkan sel untuk bertahan hidup dan tumbuh sebagai kanker. Sejak saat itu, keterlibatan BCL-2 juga telah ditemukan di sejumlah kanker lainnya. Selain CLL, BCL-2 terlibat dalam kanker melanoma, payudara, prostat dan paru-paru.
Sebagaimana dicatat, di atas, BCL-2 juga telah menghubungkan sel-sel kanker yang menolak pengobatan. CLL yang memproduksi secara massal protein BCL-2 telah dikaitkan dengan resistensi terhadap obat-obatan tertentu. Hal ini diyakini bahwa memblokir BCL-2 dapat mengembalikan sistem sinyal yang memberitahu sel-sel, termasuk sel-sel kanker, untuk menghancurkan diri sendiri.
Venclexta sedang dikembangkan oleh AbbVie dan Genentech, anggota dari Roche Group. Bersama-sama, perusahaan berkomitmen untuk melakukan penelitian dengan Venclexta, yang saat ini sedang dievaluasi dalam uji klinis Tahap III untuk pengobatan CLL kambuhan, refrakter dan yang sebelumnya tidak diobati, bersama dengan penelitian pada beberapa kanker lainnya.
Muncul Terapi untuk CLL
Venclexta juga sedang dipelajari dalam kombinasi dengan obat lain yang digunakan untuk melawan CLL. Venclexta adalah obat yang disetujui pertama yang dirancang untuk mengembalikan apoptosis dengan secara selektif memblokir protein BCL-2 - dan itu adalah obat baru ke-10 Genentech yang disetujui dalam tujuh tahun terakhir.
Sejauh ini, 3 obat baru lainnya telah disetujui oleh FDA untuk pengobatan pasien dengan CLL, termasuk penghambat kinase Bruton ibrutinib (Imbruvica) , PI3K inhibitor idelalisib (Zydelig), dan anti-CD20 obinutuzumab (Gazyva) .
Karena Venetoclax memiliki mekanisme yang berbeda, ia memiliki potensi untuk sangat berguna dalam kombinasi dengan obat CLL lain yang memiliki mekanisme aksi komplementer.
Sumber:
American Cancer Society. Apa itu Leukemia Limfositik Kronis?
AbbVie Inc. Venclexta Memberikan Informasi.
Genentech, Inc. Genentech Mengumumkan Persetujuan Dipercepat dari FDA Grants Venclexta ™ (Venetoclax) untuk Orang dengan Jenis Leukemia Limfositik yang Sulit Diobati.
> Pedoman Praktik Klinis NCCN dalam Onkologi. Versi 1.2016.
> Roberts AW, Davids MS, Pagel JM, dkk. Menargetkan BCL2 dengan Venetoclax di Relapsed Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med . 2016; 374 (4): 311-22.
> Starr P. Venetoclax Menunjukkan Aktivitas Kuat di CLL. Manfaat Kesehatan & Obat Amerika. 2016; 9 (Edisi Khusus): 21.