Apakah Inhibitor JAK Diklasifikasikan sebagai Obat Biologis?
JAK (Janus kinase) inhibitor adalah kategori obat yang digunakan untuk mengobati rheumatoid arthritis . Penghambat JAK pertama, Xeljanz (tofacitinib citrate) , telah disetujui oleh FDA pada tanggal 6 November 2012. Lainnya sedang dalam pengembangan. Evolusi inhibitor JAK sebagai pengobatan untuk rheumatoid arthritis datang di tumit kemajuan dalam imunologi dan biologi molekuler yang menyebabkan perkembangan obat biologis .
Mari kita mengeksplorasi peran inhibitor JAK dalam sistem kekebalan tubuh dan dalam mengelola rheumatoid arthritis.
Dijelaskan Sitokin
Kebanyakan orang dengan rheumatoid arthritis (dan penyakit inflamasi lainnya) mungkin tidak terbiasa dengan istilah medis, sitokin , sebelum obat biologis pertama, Enbrel (etanercept) , disetujui pada tahun 1998. Untuk memahami bagaimana obat biologik bekerja, pasien mengalami kecelakaan Tentu saja dalam imunologi.
Pasien belajar bahwa sitokin adalah protein yang diproduksi oleh sel dan mereka terlibat dalam mengatur respon inflamasi . Sitokin berinteraksi dengan sel-sel sistem kekebalan untuk mengatur respons tubuh terhadap penyakit dan infeksi — dan memediasi proses seluler normal dalam tubuh. Sitokin juga terlibat dalam respons autoimun yang abnormal. Ada beberapa jenis sitokin yang berbeda.
Obat-obatan biologis telah dibuat untuk mengganggu fungsi sitokin (misalnya, untuk menghambat atau memblokir TNF (tumor necrosis factor) dan beberapa interleukin (IL-1, IL-6, IL-17, IL-12/23), untuk menghambat sinyal kedua diperlukan untuk aktivasi sel-T, dan untuk menguras sel-B .
Sementara obat biologik yang berbeda memiliki target yang berbeda dalam sistem kekebalan tubuh, tujuannya adalah sama — untuk meredam molekul proinflamasi, dengan demikian mengendalikan penyakit rematik .
Obat Molekul Kecil untuk Rheumatoid Arthritis
Inhibitor JAK tidak diklasifikasikan sebagai obat biologis. Sebaliknya, ini diklasifikasikan sebagai molekul kecil DMARD (obat anti-rematik penyakit-memodifikasi).
Target inhibitor JAK adalah jalur JAK yang merupakan jalur sinyal yang terletak di dalam sel yang memiliki peran penting dalam proses inflamasi yang terkait dengan rheumatoid arthritis. Secara khusus, JAK (Janus kinase) adalah enzim intraseluler (yaitu, protein tirosin kinase sitoplasma) yang mengirimkan sinyal dari beberapa reseptor sitokin ke nukleus sel.
Ada dilaporkan lebih dari 500 kinase dalam manusia "kinome" dan mereka dibagi menjadi delapan keluarga. JAK berada dalam keluarga kinase protein tirosin — keluarga yang memiliki 90 anggota. Keluarga Janus kinase (JAK) termasuk TYK2, JAK1, JAK2, dan JAK3.
Setelah peneliti menyadari peran penting yang dimainkan JAK dalam pensinyalan sitokin, mereka menjadi lebih fokus pada studi klinis. Tofacitinib adalah inhibitor JAK pertama yang teruji secara klinis dan disetujui untuk rheumatoid arthritis. Tofacitinib, yang diproduksi oleh Pfizer, Inc., menghambat JAK3 dan JAK1, dan JAK2 ke tingkat yang lebih rendah. Tofacitinib tidak berpengaruh signifikan terhadap TYK2.
Tofacitinib-The First JAK Inhibitor Disetujui untuk Rheumatoid Arthritis
Tofacitinib (nama merek Xeljanz) disetujui sebagai pengobatan untuk orang dewasa dengan rheumatoid arthritis sedang-sangat aktif yang memiliki respon yang tidak memadai atau intoleransi terhadap methotrexate .
Xeljanz adalah obat oral, tersedia sebagai pil 5 mg untuk diminum dua kali sehari. Ini bisa diambil dengan atau tanpa makanan. Ada juga dosis 11 mg sekali sehari yang tersedia, disebut Xeljanz-XR (rilis diperpanjang). Xeljanz dapat diambil sendiri (yaitu, digunakan sebagai monoterapi), atau dapat dikombinasikan dengan methotrexate atau beberapa DMARD non-biologis lainnya. Xeljanz tidak boleh digunakan dengan obat-obatan biologis.
Keamanan Obat-obatan Inhibitor JAK
Karena keamanan dinilai berkaitan dengan Xeljanz (tofacitinib), para peneliti menyimpulkan itu sebanding dengan obat-obatan biologis. Ada peningkatan risiko infeksi, potensi kelainan dengan tes fungsi hati , dan potensi neutropenia (tingkat neutrofil rendah, sejenis sel darah putih), hiperlipidemia (peningkatan lipid atau lemak dalam darah), dan peningkatan kreatinin serum dengan penggunaan tofacitinib.
Peringatan Black Box diperlukan sebagai bagian dari persetujuan dan pelabelan tofacitinib untuk memperingatkan efek merugikan yang serius ini.
Baricitinib
Baricitinib adalah inhibitor JAK kedua untuk mengajukan NDA (Aplikasi Obat Baru) ke FDA pada Januari 2016. FDA telah memperpanjang periode peninjauan untuk Baricitinib untuk memberikan waktu untuk peninjauan data tambahan yang disediakan oleh produsen obat, Lily dan Incyte. Data tambahan diberikan sebagai tanggapan atas Permintaan Informasi FDA. Informasi tambahan dilihat sebagai amandemen utama pada NDA asli dan menambahkan 3 bulan ke periode peninjauan.
Pada bulan Desember 2016, Komite Obat Obat-Obatan Eropa untuk Produk Obat untuk Penggunaan Manusia (CHMP) merekomendasikan pemberian otorisasi pemasaran di Uni Eropa (UE) untuk Olumi (baricitinib). Baricitinib direkomendasikan untuk pengobatan orang dewasa dengan rheumatoid arthritis sedang sampai berat yang tidak merespon secara memadai, atau yang tidak dapat menoleransi satu atau lebih obat-obatan anti-rematik yang memodifikasi penyakit (DMARDs).
Baricitinib adalah inhibitor JAK1 / 2 oral sekali sehari yang diindikasikan untuk pengobatan rheumatoid arthritis sedang sampai parah. Data uji klinis telah menunjukkan peningkatan yang signifikan dalam rasa sakit, kelelahan, fungsi fisik, dan kualitas hidup yang berhubungan dengan kesehatan fisik pada pasien yang sebelumnya tidak diobati dan pada mereka yang gagal dengan obat lain.
Satu Kata Dari
Untuk mengulangi, inhibitor JAK diklasifikasikan sebagai DMARD molekul kecil, bukan obat biologis. Perbedaan utama adalah bahwa inhibitor JAK bekerja intraseluler (di dalam sel) dan obat-obatan biologis memiliki target ekstraseluler (misalnya, reseptor pada permukaan sel). Juga, inhibitor JAK adalah obat oral, sementara biologisnya disuntikkan atau diberikan melalui infus.
Karena orang-orang dengan rheumatoid arthritis tidak semua memiliki respons yang sama terhadap pengobatan, penting untuk mengembangkan dan menyediakan pilihan perawatan baru. Selain tofacitinib dan baricitinib yang telah dibahas di atas, uji klinis fase III sedang berlangsung menggunakan filgotinib dan ABT-494 — keduanya inhibitor JAK1.
> Sumber:
> Furst, Daniel E., MD. Tinjauan Agen Biologis dan Inhibitor Kinase dalam Penyakit Rematik. UpToDate. Diperbarui 2 Februari 2017.
> McInnes, Iain B., PhD. Jaringan Cytokine pada Penyakit Rematik: Implikasi untuk Terapi. UpToDate. Diperbarui 5 November 2015.
> Nakayamada, S. et al. Kemajuan terbaru dalam Inhibitor JAK untuk Pengobatan Rheumatoid Arthritis. BioDrugs. Oktober 2016.
> O'Shea, John J. et al. Inhibitor Janus Kinase di Penyakit autoimun. Annals of the Rheumatic Diseases. April 2013.
> Elvidge, Suzanne. FDA Menunda Keputusan tentang Obat Arthritis Lilly dan Incyte. BiopharmaDIVE. 17 Januari 2017.