Pada musim panas 2017, para peneliti melaporkan hasil dari uji coba CANTOS, di mana pengobatan dengan obat anti-inflamasi canakinumab (Illaris, Novartis) secara signifikan mengurangi risiko kejadian kardiovaskular utama pada orang yang berisiko tinggi.
Sebagian besar ahli percaya bahwa CANTOS akan diingat sebagai uji coba tengara, karena itu merupakan bukti klinis pertama yang benar-benar kuat bahwa terapi obat khusus ditujukan untuk mengurangi peradangan dapat meningkatkan hasil jantung.
Mengidentifikasi peradangan sebagai target baru untuk pengobatan pencegahan adalah alasan untuk optimisme, dan kita dapat berharap banyak penelitian sekarang difokuskan ke arah itu. Namun, kita juga harus skeptis bahwa obat spesifik yang digunakan dalam uji coba CANTOS — canakinumab — akan pernah menjadi pilihan pengobatan penting bagi orang yang berisiko tinggi terkena kardiovaskular.
Peradangan dan Aterosklerosis
Telah diketahui selama beberapa dekade bahwa peradangan memainkan peran dalam aterosklerosis , dan secara khusus, bahwa sel-sel inflamasi adalah ciri menonjol dari plak aterosklerotik. Dalam plak tersebut, makrofag (sejenis sel darah putih) yang telah mengambil kolesterol LDL teroksidasi melepaskan sejumlah zat peradangan, memicu peradangan. Telah dipercaya selama bertahun-tahun bahwa peradangan ini membantu menyebabkan pertumbuhan plak dan bahkan ruptur plak. Pecahnya plak bisa berakibat fatal. Ruptur plak biasanya adalah peristiwa yang akhirnya memicu sindrom koroner akut , yang menyebabkan angina tidak stabil atau serangan jantung .
Ada juga bukti dari uji klinis yang sangat menunjukkan bahwa peradangan penting dalam menentukan hasil seseorang dengan aterosklerosis. Secara khusus, peningkatan kadar darah dari dua penanda peradangan - protein C-reaktif (CRP) dan interleukin-6 - berhubungan dengan peningkatan risiko serangan jantung, dan kejadian kardiovaskular lainnya.
Lebih lanjut, penelitian telah menunjukkan bahwa obat-obatan statin —yang terkenal untuk mengurangi tingkat kolesterol, tetapi juga mengurangi peradangan — efektif dalam meningkatkan hasil klinis dari individu berisiko tinggi yang memiliki tingkat CRP tinggi, bahkan ketika kadar kolesterol mereka tidak terlalu tinggi. (Banyak ahli percaya bahwa ini karena statin melakukan lebih dari "hanya" mengurangi kolesterol yang membuat mereka efektif secara unik dalam menurunkan risiko kardiovaskular. Baca tentang apa yang membuat statin "berbeda." )
Namun, sampai uji coba CANTOS, tidak ada penelitian klinis yang pernah menunjukkan bahwa mengurangi peradangan vaskular, tanpa juga mengurangi kadar kolesterol, akan meningkatkan hasil klinis.
Pengadilan CANTOS
Percobaan CANTOS mengambil keuntungan dari obat unik yang menargetkan komponen spesifik dari respon inflamasi. Canakinumab adalah antibodi monoklonal yang menghambat interleukin-1b, sitokin yang sangat penting dalam jalur inflamasi terkait dengan interleukin-6. Canakinumab telah disetujui selama beberapa tahun untuk pengobatan gangguan rheumatologi berat tertentu, tetapi belum pernah digunakan untuk mengobati penyakit kardiovaskular.
Dalam uji coba CANTOS, lebih dari 10.000 orang yang selamat dari serangan jantung, dan yang mengalami peningkatan kadar CRP darah, secara acak menerima suntikan baik canakinumab atau plasebo.
Setelah rata-rata 3,7 tahun masa tindak lanjut, orang yang secara acak menerima suntikan 150 mg canakinumab (tetapi bukan mereka yang mendapat 50 mg atau 300 mg) memiliki risiko yang secara statistik mengurangi kejadian kardiovaskular (yang diukur dengan titik akhir gabungan terdiri dari serangan jantung non-fatal, stroke non-fatal, atau kematian kardiovaskular). Secara keseluruhan kematian tidak terpengaruh oleh canakinumab.
Manfaat yang dicapai dengan suntikan 150 mg, sementara secara statistik signifikan, adalah magnitudo yang relatif kecil, dan kepentingan klinis marginal. Pada kelompok plasebo, ada 4,11 kejadian klinis per 100 orang-tahun, vs 3,86 kejadian per 100 orang-tahun pada orang yang menerima 150 mg canakinumab.
Dengan kata lain, pengurangan risiko absolut dalam populasi penelitian kurang dari 1 persen setelah hampir empat tahun pengobatan. Meskipun tingkat manfaat ini tidak terlalu mengesankan, itu masih signifikan secara statistik. Dengan demikian, hasil uji coba CANTOS dengan jelas menunjukkan, untuk pertama kalinya, bahwa terapi anti-inflamasi dapat meningkatkan hasil kardiovaskular secara keseluruhan pada individu berisiko tinggi.
Perlu ditekankan lagi bahwa canakinumab bukanlah obat anti-inflamasi run-of-the-mill. Sebaliknya, ditargetkan pada aspek tertentu dan unik dari kaskade inflamasi. Sama sekali tidak jelas bahwa obat yang memengaruhi aspek peradangan lain juga akan bermanfaat. Bahkan, sudah diketahui bahwa obat anti-inflamasi non-steroid (NSAIDS) tampak memperburuk risiko kardiovaskular. Jadi, manfaat kardiovaskular jelas terlihat dengan canakinumab tidak berlaku untuk obat anti-inflamasi lainnya.
Sebagai catatan tambahan, orang-orang dalam uji coba CANTOS yang menerima canakinumab diamati memiliki penurunan risiko kematian akibat kanker paru-paru - kondisi lain di mana peradangan dianggap memainkan peran penting. Jadi percobaan CANTOS juga telah membuka jalan baru untuk penelitian tentang peradangan dan kanker.
Efek samping utama yang terlihat dengan canakinumab dalam uji coba CANTOS adalah peningkatan kematian yang kecil namun signifikan secara statistik karena infeksi. Karena respons peradangan yang kuat sering diperlukan dalam melawan infeksi, temuan ini bukanlah kejutan besar.
Apa Semua Ini Berarti
Sangat diragukan bahwa uji coba CANTOS akan mengarah pada penggunaan luas canakinumab untuk mengurangi kejadian kardiovaskular pada orang yang berisiko tinggi. Tidak hanya manfaat klinis yang sebenarnya dari canakinumab terlihat cukup marjinal, tetapi juga obat ini luar biasa mahal. Perawatan saat ini dengan canakinumab, pada orang dengan kondisi rheumatologic yang parah, biaya sekitar $ 200.000 per tahun. Tingkat manfaat kardiovaskular sederhana yang terlihat dalam uji coba CANTOS hampir pasti tidak akan membenarkan penggunaan obat mahal semacam itu.
Jadi, kemungkinan besar, signifikansi studi CANTOS bukanlah bahwa ia telah mengidentifikasi terapi preventif baru yang spesifik untuk penyakit jantung, tetapi lebih tepatnya, ia telah mengidentifikasi target baru untuk penelitian.
Hingga saat ini, mengurangi risiko kardiovaskular dengan obat telah dibatasi cukup banyak untuk menurunkan kolesterol (terutama dengan statin), dan mungkin menghambat trombosis (dengan aspirin ). Sekarang tampak, jauh lebih jelas daripada sebelumnya, bahwa menekan aspek spesifik dari respon peradangan dalam pembuluh darah juga dapat mengurangi kejadian bencana kardiovaskular.
Kita dapat mengharapkan perusahaan farmasi untuk dengan cepat memanfaatkan pendekatan baru ini untuk terapi, dan sangat meningkatkan pengembangan agen lain yang dapat mengurangi inflamasi vaskular. Jika upaya ini menunjukkan sesuatu seperti yang diprediksi oleh banyak ahli sekarang, percobaan CANTOS memang pada akhirnya akan dianggap sebagai terobosan besar dalam pengobatan penyakit kardiovaskular - apakah penggunaan canakinumab itu sendiri pernah menjadi hal yang biasa.
Satu Kata Dari
Sekarang tampaknya hampir pasti bahwa peradangan memainkan peran utama dalam perkembangan aterosklerosis, dan pada hasil orang yang memiliki penyakit pembuluh darah aterosklerotik. Percobaan CANTOS telah menunjukkan bahwa terapi bertarget yang ditujukan pada aspek spesifik dari respon peradangan dapat secara signifikan meningkatkan hasil dari orang-orang yang berisiko tinggi.
Sementara canakinumab — obat yang digunakan dalam uji coba CANTOS — mungkin tidak pernah digunakan secara luas untuk penyakit kardiovaskular, para peneliti sekarang telah menetapkan cara baru untuk mengobati penyakit ini. Di tahun-tahun mendatang kita dapat berharap untuk mendengar lebih banyak tentang peradangan sebagai penyebab aterosklerosis, dan tentang terapi baru yang ditujukan untuk menekan peradangan ini.
> Sumber:
> Libby P, Ridker PM, Hansson GK, Leducq Transatlantic Network pada Atherothrombosis. Peradangan pada Aterosklerosis: Dari Patofisiologi ke Praktek. J Am Coll Cardiol 2009; 54: 2129.
> Ridker PM, Everett BM, Thuren T, et al. Terapi anti-inflamasi dengan Canakinumab untuk penyakit aterosklerotik. N Engl J Med 2017; DOI: 10.1056 / NEJMoa1707914.
> Weber C, Noels H. Aterosklerosis: Patogenesis Saat Ini dan Opsi Terapi. Nat Med 2011; 17: 1410.