Menghadapi kendala dalam pengembangan vaksin HIV tradisional , para ilmuwan telah menempatkan fokus yang lebih besar dalam beberapa tahun terakhir dalam mengidentifikasi mekanisme kekebalan yang terjadi secara alami yang dapat membantu tubuh melawan, atau bahkan mencegah, infeksi HIV.
Bukti untuk pendekatan ini kuat. Kita sudah tahu, misalnya, bahwa ada sekelompok individu yang disebut pengendali elit yang tampak mampu mengendalikan HIV tanpa menggunakan obat-obatan.
Dalam melihat secara dekat pada individu-individu ini, para peneliti telah mampu mengisolasi sejumlah faktor yang terkait dengan perlindungan alami ini.
Kepala di antara ini adalah jenis protein kekebalan yang disebut antibodi penetralisir secara luas (bNAbs) , yang sering terlihat pada pengendali elit dan, tidak seperti antibodi "khas", mampu menetralkan keragaman yang luas dari strain HIV .
Pada bulan November 2016, para ilmuwan dari National Institutes of Health mengumumkan penemuan bNAb baru, yang disebut N6, yang mampu menetralisir 98 persen dari semua jenis HIV dalam tes laboratorium pra-klinis. Agen kekebalan baru ini, yang diisolasi dari pengontrol elit HIV, dilaporkan 10 kali lebih efektif dalam membunuh HIV dibandingkan dengan bNAb lain yang diketahui saat ini.
Memahami Antibodi Menetralisir Secara Luas
Antibodi adalah protein berbentuk Y yang diproduksi oleh sistem kekebalan untuk membantu melawan patogen penyebab penyakit seperti bakteri atau virus.
Pada umumnya, sebagian besar diprogram untuk melawan satu jenis patogen dan satu patogen saja — situasi yang bermasalah mengingat HIV terus bermutasi dan mampu menghindari deteksi hanya dengan menjadi tidak dapat dikenali oleh antibodi defensif.
Sebaliknya, bNAbs mampu melacak HIV bahkan ketika ia bermetamorfosis dan bermutasi, mengidentifikasi virus bukan karena konformasi strukturalnya tetapi oleh reseptor pada permukaan virus (disebut situs pengikatan CD4), yang jauh lebih tidak rentan terhadap perubahan.
Sementara bNAbs paling sering dikaitkan dengan kontrol elit, mereka akan, pada kenyataannya, berkembang pada semua orang dengan HIV, meskipun pada tingkat yang jauh lebih lambat.
Dalam banyak pengendali elit, kehadiran bNAbs dianggap bawaan, yang berarti bahwa mereka hadir pada saat infeksi. Pada pengendali non-elit, bNAbs umumnya akan muncul dalam 2-3 tahun dari infeksi awal, dimana pada saat itu virus akan tertanam sendiri dalam sel dan jaringan yang disebut laten waduk , di mana ia akan tetap tersembunyi dari deteksi kekebalan.
Para ilmuwan sekarang percaya bahwa jika mereka dapat memacu sistem kekebalan untuk menghasilkan bnabs "sesuai permintaan," mereka mungkin dapat mencegah infeksi atau memperlambat jalannya penyakit, tanpa atau tanpa bantuan obat-obatan.
Sejarah Alam Antibodi Menetralisir Secara Luas
Sementara para ilmuwan pertama mulai mengidentifikasi bnab kembali pada awal 1990-an, hanya pada tahun 2009 bahwa sejumlah kandidat yang sangat efektif menarik perhatian para peneliti vaksin. Di antaranya adalah VRC01, bNAb yang telah diisolasi dari seorang pria Afrika Amerika dan kemudian terbukti menetralisir 90 persen dari semua jenis HIV-1.
VRC01 bekerja dengan menempelkan ke situs pengikatan CD4 pada permukaan virus, mencegah HIV memasuki sel pejamu yang rentan.
Percobaan awal pada hewan yang menyelidiki VRC01 menunjukkan janji, dengan primata disuntik dengan antibodi yang menunjukkan kontrol virus untuk jangka waktu enam bulan.
Percobaan manusia, sebaliknya, sebagian besar mengecewakan. Sebuah studi 2016 dari AIDS Clinical Trial Group menunjukkan bahwa infus intravena VRC01, meskipun ditoleransi dengan baik, tidak banyak membantu pengendalian virus pada peserta yang telah melepas obat-obatan mereka. Beberapa suntikan tidak dapat memperbaiki hasil ini.
Penemuan antibodi N6 baru dianggap signifikan di antara mereka yang melihatnya sebagai penerus alami VRC01, baik dalam garis keturunan dan potensi genetiknya.
Dan ada bukti kuat untuk mendukung pandangan-pandangan ini.
Sebelumnya ke N6, sebagian besar kandidat BNAb telah sangat luas tetapi agak kuat (seperti halnya dengan VRC01) atau sangat kuat tetapi kurang luas. N6 muncul, setidaknya dalam uji coba pra-klinis, agar efektif pada kedua front, menetralisir 98% dari 181 strain HIV yang berbeda (termasuk 16 dari 20 strain yang kebal terhadap bNAB lain dari kelasnya).
Sebagian besar keefektifannya dapat dikaitkan dengan struktur antibodi yang tidak biasa, yang memungkinkannya untuk menghindari "kemacetan pintu" karbohidrat yang mencegah bnab lain menempel ke virus.
Akankah N6 Membuka Pintu untuk Menyembuhkan HIV?
Jika N6 dapat mencapai hasil yang sama dalam uji coba pada manusia, N6 akan menjadi agen pertama untuk mengkompensasi keanekaragaman HIV, baik pada tingkat individu maupun berbasis populasi.
Itu bukan untuk mengatakan itu tidak akan memukul hambatan yang sama melihat uji coba VRC01 awal, di mana inokulasi langsung gagal mereplikasi manfaat dari kontrol elit. Demikian pula, ada sedikit bukti yang menunjukkan bahwa kita dapat menginduksi sistem kekebalan untuk menghasilkan antibodi ini sendiri, setidaknya dalam jumlah yang cukup memadai untuk dianggap protektif.
Salah satu tantangan terbesar yang dihadapi para peneliti adalah kenyataan bahwa induksi satu bNAb telah terbukti sangat sulit. Biasanya, ketika para ilmuwan mencoba untuk membujuk suatu respon, tubuh akan menjawab dengan respon yang kontradiktif, yang secara efektif mengurangi efeknya. Pada dasarnya itu adalah cara tubuh "memasang rem" pada sistem kekebalan tubuh untuk memastikan tidak kurang aktif (seperti yang terjadi dengan penyakit autoimun ) atau di bawah-mengaktifkan (seperti yang terjadi dengan gangguan penekanan kekebalan).
Masalah yang lebih rumit adalah waduk laten di mana HIV dapat tetap terlindung dari deteksi selama bertahun-tahun dan bahkan beberapa dekade. Masalahnya adalah ini: hanya virus yang pertama kali beredar dapat dinetralisasi oleh bNAbs; yang tersembunyi di waduk seluler tidak bisa. Hanya dengan "menendang" HIV dari persembunyiannya, bnabs memiliki peluang untuk menghasilkan penyembuhan permanen, sterilisasi. Strategi multi-cabang, yang dikenal sebagai "kick-kill," saat ini dianggap sebagai prioritas di antara tim penelitian HIV terkemuka.
Masa Depan Riset bNAb
Apakah para ilmuwan dapat mengatasi hambatan ini belum terlihat. Apa yang kita tahu pasti adalah bahwa N6 jauh melampaui bnabs lain yang sedang diselidiki, baik dalam potensi luas dan penetralisirnya.
Karena potensinya, N6 akan tampak memiliki keunggulan dibandingkan VRC01 sejauh mungkin dapat disuntikkan secara subkutan, bukan oleh IV. Selain itu, kemampuannya untuk menetralkan hampir semua strain HIV berarti bahwa itu dapat digunakan sebagai sarana untuk mengobati dan mencegah infeksi.
Sementara seseorang perlu mendekati penelitian dengan catatan hati-hati, di atas kertas semuanya tampak agak menjanjikan. Tahap berikutnya akan memperluas uji coba hewan in vivo , kemungkinan akan dimulai sekitar awal tahun 2017.
Sementara itu, dua uji coba Tahap II akan dimulai pada 2017, mengeksplorasi penggunaan VRC01 sebagai bentuk pencegahan HIV (dikenal sebagai profilaksis pra-pajanan HIV, atau PrPP ).
Uji coba manusia skala besar akan menentukan apakah VRC01 dapat memberikan manfaat perlindungan di antara orang HIV-negatif menyediakan dua infus intravena. Yang pertama akan berlangsung di 24 situs di Brasil, Peru, dan Amerika Serikat, dengan pendaftaran 2,700 pria dan transgender yang berhubungan seks dengan laki-laki . Yang kedua akan merekrut 1.500 wanita di Botswana, Kenya, Malawi, Mozambik, Afrika Selatan, Tanzania, dan Zimbabwe.
> Sumber:
> Bar, K .; Harrison, L .; Overton, E .; et al. "ACTG 5340: Pengaruh VRC01 pada Kinetika Viral Setelah Interupsi Pengobatan Analitik." Konferensi Retrovirus dan Infeksi Oportunistik (CROI); Boston, Massachusetts; 22-25 Februari 2016; Konferensi abstrak 32LB.
> Chun, T .; Sneller, M .; Seamon, C .; et al. "Pengaruh Infus Secara Luas Menetralkan Antibodi VRC01 pada Rebound Plasma HIV." Konferensi Retrovirus dan Infeksi Oportunistik (CROI); Boston, Massachusetts; 22-25 Februari 2016; Konferensi abstrak 311LB.
> Eroskin, A .; LeBlanc, A .; Weekes, D .; et al. "BNAber: database antibodi penetralisir luas." Penelitian Asam Nukleat. Januari 2014; 42 (Masalah basis data): D1133-1139.
> Jejaring Prevensi Pencegahan HIV (HPTN). "Studi HPTN: Daftar Studi - HVTN 704 / HPTN 085 dan HVTN 703 / HPTN 081." Washington DC.
> Huang, J .; Kang, B .; Ishida, E .; et al. "Identifikasi CD4-Binding Site Antibody untuk HIV yang Membangkitkan Kesamaan Netralisasi Dekat-Pan." Kekebalan. 15 November 2016; 45 (5): 1108-1121; DOI: 10.1016 / j.immuni.2016.10.027.