Berbagai Strategi yang Diperlukan untuk Mencegah, Memberantas Infeksi
Sejarah perkembangan vaksin HIV telah ditandai dengan berbagai kemunduran dan kekecewaan, dengan setiap "terobosan" yang jelas yang menghadirkan lebih banyak tantangan dan rintangan untuk diatasi. Seringkali tampaknya bahwa untuk satu langkah ke depan para peneliti mengambil, hambatan yang tak terduga menetapkan mereka kembali oleh satu dan bahkan dua langkah.
Dalam beberapa hal, ini adalah penilaian yang adil, mengingat bahwa kita belum melihat calon vaksin yang layak.
Di sisi lain, para ilmuwan sebenarnya telah membuat langkah besar dalam beberapa tahun terakhir, mendapatkan wawasan yang lebih luas tentang dinamika infeksi HIV yang kompleks dan respons tubuh terhadap infeksi tersebut. Jadi, aduk adakah kemajuan ini sehingga sebagian orang sekarang yakin bahwa vaksin dapat dimungkinkan dalam 15 tahun mendatang (di antara mereka, pemenang Hadiah Nobel dan penemu HIV Françoise Barré-Sinoussi ).
Apakah vaksin semacam itu akan terjangkau, aman, dan mudah untuk dikelola dan didistribusikan ke populasi di seluruh dunia masih harus dilihat. Tetapi apa yang kita tahu pasti adalah bahwa sejumlah hambatan utama perlu diselesaikan jika kandidat semacam itu akan bergerak melampaui tahap proof-of-concept.
3 Cara Itu HIV Menghambat Upaya Vaksin
Dari sudut pandang yang paling mendasar, upaya untuk mengembangkan vaksin HIV telah terhambat oleh keragaman genetik dari virus itu sendiri. Siklus replikasi HIV tidak hanya cepat (sedikit lebih dari 24 jam) tetapi rentan terhadap kesalahan yang sering terjadi, mengaduk-aduk salinan mutasi dari dirinya sendiri yang bergabung kembali ke dalam strain baru ketika virus dilewatkan dari orang ke orang.
Mengembangkan satu vaksin yang dapat memberantas lebih dari 60 strain dominan serta banyak strain rekombinan — dan pada tingkat global — menjadi lebih menantang ketika vaksin konvensional hanya dapat melindungi terhadap sejumlah kecil strain virus.
Kedua, memerangi HIV menuntut tanggapan yang kuat dari sistem kekebalan tubuh, dan ini lagi di mana sistem gagal.
Secara tradisional, sel darah putih khusus yang disebut sel T CD4 memulai respon dengan memberi sinyal sel pembunuh ke tempat infeksi. Ironisnya, ini adalah sel-sel yang ditargetkan HIV untuk infeksi. Dengan melakukan hal itu, HIV menguras kemampuan tubuh untuk mempertahankan diri karena populasi CD4 secara sistematis habis, yang mengakibatkan kerusakan pada pertahanan yang disebut kelelahan kekebalan .
Akhirnya, pemberantasan HIV digagalkan oleh kemampuan virus untuk bersembunyi dari pertahanan kekebalan tubuh. Segera setelah infeksi, sementara HIV lainnya bersirkulasi dengan bebas dalam aliran darah, subset virus (disebut provirus ) menyematkan dirinya di tempat tersembunyi seluler tersembunyi (disebut waduk laten ). Begitu berada di dalam sel-sel ini, HIV terlindung dari deteksi. Alih-alih menginfeksi dan membunuh sel pejamu, HIV laten hanya membagi bersama tuan rumah dengan materi genetiknya utuh. Ini berarti bahwa bahkan jika sirkulasi HIV bebas diberantas, virus "tersembunyi" sebagai potensi untuk reaktif dan memulai infeksi baru.
Hambatan untuk Mengatasi
Sudah menjadi jelas dalam beberapa tahun terakhir bahwa mengatasi hambatan-hambatan ini akan menuntut strategi multi-cabang dan bahwa pendekatan tunggal tidak akan mencapai tujuan yang diperlukan untuk mengembangkan vaksin sterilisasi.
Oleh karena itu, komponen utama dari strategi ini harus menjawab:
- cara untuk menetralkan banyak strain HIV genetik
- cara-cara untuk menginduksi respon imun yang sesuai yang diperlukan untuk perlindungan
- cara untuk menjaga integritas sistem kekebalan tubuh
- cara-cara untuk menghapus dan membunuh virus laten
Kemajuan sedang dilakukan pada banyak strategi yang diusulkan ini, dengan berbagai tingkat efektivitas dan kesuksesan, dan dapat didefinisikan secara kasar sebagai berikut:
Merangsang Respon Imunisasi "Secara Luas"
Di antara orang yang hidup dengan HIV, ada sekelompok individu yang dikenal sebagai pengendali elit (ECs) yang tampaknya memiliki ketahanan alami terhadap HIV .
Dalam beberapa tahun terakhir, para ilmuwan telah mulai mengidentifikasi mutasi genetik spesifik yang mereka yakini beraneka ragam terhadap respons pelindung alami ini. Di antara mereka adalah bagian dari protein defensif khusus yang dikenal sebagai antibodi penetralisir secara luas (atau bNAbs) .
Antibodi mempertahankan tubuh terhadap agen penyebab penyakit tertentu (patogen). Sebagian besar adalah antibodi penetralisir non-luas, yang berarti bahwa mereka hanya membunuh satu atau beberapa jenis patogen. Sebaliknya, bNAbs memiliki kemampuan untuk membunuh spektrum luas varian HIV — hingga 90% dalam beberapa kasus — dengan demikian membatasi kemampuan virus untuk menginfeksi dan menyebar.
Sampai saat ini, para ilmuwan belum mengidentifikasi cara yang efektif untuk menginduksi respon bNAb ke tingkat yang mungkin dianggap protektif, dan bahwa respon seperti itu akan membutuhkan waktu berbulan-bulan atau bahkan bertahun-tahun untuk berkembang. Masalah rumit lebih jauh adalah kenyataan bahwa kita belum tahu apakah rangsangan dari bNAb ini mungkin berbahaya — apakah mereka akan bertindak melawan sel-sel tubuh sendiri dan meniadakan segala manfaat yang mungkin dituai.
Dengan itu dikatakan, banyak fokus sedang ditempatkan pada inokulasi langsung dari sebuah bnabs ke orang dengan infeksi HIV yang mapan. Satu bNAb tersebut, yang dikenal sebagai 3BNC117, muncul tidak hanya untuk memblokir infeksi sel-sel baru tetapi juga untuk membersihkan sel yang terinfeksi HIV. Pendekatan semacam itu mungkin suatu hari nanti memungkinkan untuk pendekatan alternatif atau pelengkap untuk terapi bagi orang yang sudah terinfeksi virus.
Mempertahankan atau Memulihkan Integritas Kekebalan Tubuh
Bahkan jika para ilmuwan mampu secara efektif menginduksi produksi bnAbs, itu mungkin membutuhkan respon imun yang kuat. Ini dianggap sebagai tantangan utama karena HIV itu sendiri menyebabkan penipisan kekebalan dengan secara aktif membunuh sel T CD4 "penolong".
Lebih jauh lagi, kemampuan tubuh untuk melawan HIV dengan apa yang disebut "pembunuh" CD8 T-sel secara bertahap berkurang seiring waktu ketika tubuh mengalami apa yang dikenal sebagai kelelahan kekebalan tubuh . Selama infeksi kronis, sistem kekebalan tubuh akan terus-menerus mengatur dirinya sendiri untuk memastikan bahwa ia tidak terlalu dirangsang (menyebabkan penyakit autoimun) atau terintimulasi (memungkinkan patogen menyebar tanpa hambatan).
Khususnya selama infeksi HIV jangka panjang, underactivation dapat mengakibatkan sel CD4 secara progresif dihapuskan dan tubuh menjadi kurang mampu mengidentifikasi patogen (situasi yang mirip dengan pasien dengan kanker). Ketika ini terjadi, sistem kekebalan secara tidak sengaja "memasang rem" pada respons yang tepat, membuatnya kurang dan kurang mampu mempertahankan diri.
Para ilmuwan di Emory University telah mulai mengeksplorasi penggunaan antibodi kloning yang disebut ipilimumab , yang mungkin dapat "melepaskan rem" dan menghidupkan kembali produksi sel T CD8.
Salah satu bagian penelitian yang diterima dengan antusias, saat ini dalam uji coba primata, melibatkan penggunaan "cangkang" cacat dari virus herpes umum yang disebut CMV di mana dimasukkan fragmen SIV yang tanpa penyakit penyebab (versi primata HIV) . Ketika subjek diinokulasi dengan CMV yang diubah secara genetik, tubuh merespon infeksi "pura-pura" dengan mempercepat produksi sel T CD8 untuk melawan apa yang mereka percayai apa yang mereka yakini sebagai SIV.
Apa yang membuat model CMV sangat menarik adalah kenyataan bahwa virus herpes tidak dihilangkan dari tubuh, seperti virus dingin, tetapi terus bereplikasi terus dan terus. Apakah ini menganugerahkan perlindungan kekebalan jangka panjang belum ditentukan, tetapi itu memberikan bukti-konsep yang meyakinkan.
Menghapus dan Membunuh HIV Laten
Salah satu hambatan terbesar untuk mengembangkan vaksin HIV adalah kecepatan dimana virus mampu membentuk waduk laten untuk menghindari deteksi kekebalan. Dipercaya bahwa ini dapat terjadi secepat empat jam dalam kasus penularan seks anal - bergerak cepat dari tempat infeksi ke kelenjar getah bening - hingga empat hari dalam jenis lain transmisi seksual atau non-seksual .
Sampai saat ini, kami tidak sepenuhnya yakin tentang seberapa luas atau besar waduk ini mungkin atau potensi mereka untuk mempengaruhi rebound virus (yaitu, kembalinya virus) pada mereka yang diyakini bersih dari infeksi.
Beberapa bagian penelitian yang paling agresif saat ini melibatkan apa yang disebut "strategi kick-kill" menggunakan agen stimulasi yang dapat "menendang" HIV laten keluar dari persembunyian, sehingga memungkinkan agen atau strategi sekunder untuk "membunuh" virus yang baru terpapar.
Dalam hal ini, para ilmuwan telah berhasil menggunakan obat yang disebut inhibitor HDAC, yang secara tradisional digunakan untuk mengobati epilepsi dan gangguan mood. Sementara penelitian menunjukkan bahwa obat HDAC yang lebih baru mampu "membangunkan" virus yang tidak aktif, tidak ada yang mampu membersihkan waduk atau bahkan mengurangi ukurannya. Harapan saat ini sedang disematkan pada penggunaan gabungan HDAC dan agen obat baru lainnya (termasuk PEP005 , digunakan untuk mengobati jenis kanker kulit yang berhubungan dengan sinar matahari).
Lebih bermasalah, bagaimanapun, adalah kenyataan bahwa inhibitor HDAC berpotensi menyebabkan toksisitas dan penekanan respon imun. Akibatnya, para ilmuwan juga melihat kelas obat, yang disebut agonis TLA, yang tampaknya dapat memacu respon imun daripada "menggelegar" virus dari persembunyian. Studi primata awal telah menjanjikan, dengan tidak hanya pengurangan terukur dari waduk laten tetapi peningkatan yang signifikan dalam aktivasi sel "killer" CD8.
> Sumber:
> Rubens, M .; Ramamoorthy, V .; Saxena, A .; et al. "Vaksin HIV: Kemajuan Terbaru, Penghalang Pandang Saat Ini, dan Arah Masa Depan." Jurnal Penelitian Imunologi. 25 April 2015; Vol. 2015; doi: 10.1155 / 2015/560347.
> Markowitz, M. "Studi Pengontrol HIV Elite (MMA-0951)." Universitas Rockefeller; New York, NY; 9 Februari 2011.
> Schoofs, T .; Klein, F .; Braunschweig, M .; et al. "Terapi HIV-1 dengan antibodi monoklonal 3BNC117 memunculkan tanggapan kekebalan host terhadap HIV-1." Ilmu. 5 Mei 2016; doi: 10.1126 / science.aaf0972.
> Jones, R .; O'Connor, R .; Mueller, S .; et al. "Inhibitor Histone Deacetylase Merusak Eliminasi Sel yang Terinfeksi HIV oleh Cytotoxic T-Lymphocytes . " PLoS Pathogens . 14 Agustus 2014; 10 (8): e1004287 DOI: 10.1371 / journal.ppat.1004287.
> Moody, M .; Santra, S .; Vandergrift, N .; et al. "Toll-Like Receptor 7/8 (TLR7 / 8) dan TLR9 Agonists Bekerja Sama Untuk Meningkatkan Tanggapan Antibodi Amplop HIV-1 di Rhesus Macaques." Jurnal Virologi. Maret 2014; 88 (6): 3329-3339.