Selama beberapa dekade, telah menjadi dogma virtual bahwa kolesterol HDL adalah jenis kolesterol "baik", bahwa semakin tinggi tingkat HDL Anda, semakin rendah risiko jantung Anda, dan meningkatkan kadar kolesterol HDL adalah ide yang sangat bagus. Tetapi hasil yang mengecewakan dari beberapa uji klinis baru-baru ini telah menyebut dogma tersebut dipertanyakan.
Mengapa HDL Dianggap “Bagus”
Kolesterol HDL diperkirakan untuk mengatasi kelebihan kolesterol dari dinding pembuluh darah, sehingga mengeluarkannya dari tempat itu dapat berkontribusi pada aterosklerosis .
Selanjutnya, dalam studi epidemiologi yang melibatkan lebih dari 100.000 individu, orang-orang yang kadar kolesterol HDL-nya di bawah sekitar 40 mg / dL memiliki risiko penyakit jantung yang jauh lebih tinggi daripada mereka dengan tingkat HDL yang lebih tinggi. Ini adalah kasus bahkan ketika kadar kolesterol LDL ( kolesterol "jahat") rendah. Tingkat HDL yang lebih tinggi juga dikaitkan dengan penurunan risiko kanker payudara, usus besar dan paru-paru.
Dari studi semacam itu muncul keyakinan bahwa mengambil langkah untuk meningkatkan kadar HDL adalah ide yang bagus. Ini adalah apa yang disebut hipotesis HDL: semakin tinggi tingkat HDL Anda, semakin rendah risiko jantung Anda.
Bagaimana Tingkat HDL Dapat Ditingkatkan?
Tingkat HDL tampaknya sangat dipengaruhi oleh campuran faktor genetik dan lingkungan. Wanita cenderung memiliki tingkat HDL lebih tinggi daripada pria (rata-rata 10 mg / dL).
Orang yang kelebihan berat badan, tidak aktif, atau menderita diabetes atau sindrom metabolik cenderung memiliki tingkat HDL yang rendah.
Alkohol tampaknya meningkatkan HDL dengan jumlah yang sedikit; lemak trans dalam diet menguranginya.
Obat-obatan yang biasa digunakan untuk mengurangi kolesterol LDL memiliki efek yang relatif kecil pada tingkat HDL. Statin , obat penurun kolesterol yang paling umum digunakan, hanya meningkatkan HDL minimal.
Fibrat dan niacin meningkatkan HDL dalam jumlah sedang.
Untuk sebagian besar, karena tidak ada obat yang secara andal menghasilkan peningkatan HDL yang nyata, rekomendasi untuk meningkatkan kolesterol HDL telah berpusat di sekitar mengendalikan berat badan dan mendapatkan banyak latihan, dengan sedikit rekomendasi diet yang dilemparkan.
Melemparkan Air pada Hipotesis HDL
Karena peningkatan kadar HDL dianggap sebagai hal yang menguntungkan, dan karena tidak ada cara yang mudah atau dapat diandalkan untuk melakukannya, mengembangkan obat yang secara substansial meningkatkan tingkat HDL telah menjadi tujuan utama bagi beberapa perusahaan farmasi. Dan memang, beberapa obat-obatan ini telah dikembangkan, dan telah menyebabkan uji klinis untuk menunjukkan keamanan dan kemanjuran mereka.
Sejauh ini, studi-studi ini mengecewakan, untuk sedikitnya. Percobaan besar pertama (disimpulkan pada 2006) dengan obat penghambat CETP pertama, torcetrapib (dari Pfizer), tidak hanya gagal menunjukkan penurunan risiko ketika HDL meningkat tetapi sebenarnya menunjukkan peningkatan risiko kardiovaskular. Studi lain dengan inhibitor CETP lainnya - dalcetrapib (dari Roche) - dihentikan pada Mei 2012 karena kurang efektif. Kedua obat terkait ini secara signifikan meningkatkan kadar HDL, tetapi hal itu tidak menghasilkan manfaat klinis apa pun.
Studi lain yang mengecewakan (AIM-HIGH) diterbitkan pada tahun 2011, menilai manfaat menambahkan niacin (untuk meningkatkan tingkat HDL) ke terapi statin. Studi ini tidak hanya gagal menunjukkan manfaat apa pun dari peningkatan tingkat HDL dengan niacin tetapi juga menyarankan bahwa risiko stroke meningkat di antara pasien yang memakai niacin.
Akhirnya, penyelidikan yang muncul di Lancet pada tahun 2012 mengevaluasi manfaat potensial dari memiliki salah satu dari beberapa varian genetik yang meningkatkan tingkat HDL. Para peneliti tidak dapat menunjukkan bahwa orang yang memiliki varian seperti itu menikmati pengurangan risiko penyakit jantung.
Hasil penelitian ini memiliki semua orang (bahkan para ilmuwan yang telah mengabdikan karir mereka untuk penelitian HDL) meragukan apakah hipotesis HDL akurat.
Hipotesis HDL Baru
Paling tidak, tampaknya hipotesis HDL yang sederhana (bahwa peningkatan kadar "kolesterol HDL" selalu merupakan hal yang baik) telah terbukti tidak benar. Ketika kolesterol HDL telah berhasil ditingkatkan oleh CETP-inhibitor, oleh niasin, atau oleh beberapa varian genetik, tidak ada manfaat yang telah ditunjukkan.
Peneliti HDL sedang dalam proses merevisi hipotesis HDL mereka yang sederhana. Ternyata ketika kita mengukur "HDL cholesterol," kita sebenarnya mengukur beberapa jenis partikel yang berbeda. Khususnya, ada partikel HDL besar dan kecil, yang mewakili fase metabolisme HDL yang berbeda.
Partikel HDL kecil terdiri dari lipoprotein ApoA-1 , tanpa banyak kolesterol. Dengan demikian, partikel HDL kecil dapat dianggap sebagai lipoprotein "kosong", yang sedang dalam perjalanan untuk mengais kolesterol berlebih dari jaringan. Sebaliknya, partikel HDL besar mengandung banyak kolesterol. Partikel-partikel ini telah melakukan pekerjaan pemulungan, dan hanya menunggu untuk diambil kembali oleh hati.
Di bawah pemahaman yang lebih baru ini, meningkatkan jumlah partikel HDL yang besar akan menghasilkan tingkat HDL darah yang lebih tinggi - tetapi tidak akan meningkatkan "kapasitas pembilasan kolesterol." Di sisi lain, meningkatkan partikel HDL kecil harus meningkatkan penghapusan kelebihan kolesterol dari darah. dinding pembuluh darah.
Untuk mendukung hipotesis yang direvisi ini adalah fakta bahwa inhibitor CETP (obat yang gagal dalam uji klinis) tampaknya menghasilkan peningkatan partikel HDL besar, dan bukan yang kecil.
Target Baru untuk Terapi HDL
Hipotesis HDL baru menunjukkan kebutuhan untuk meningkatkan partikel HDL kecil.
Untuk tujuan ini, bentuk sintetis ApoA-1 sedang dikembangkan dan diuji pada manusia. Pendekatan ini, sayangnya, membutuhkan infus intravena dari ApoA-1 - sehingga ditargetkan untuk kondisi akut, seperti sindrom koroner akut . Studi awal telah cukup menggembirakan, dan percobaan manusia sedang berlangsung.
Juga, obat percobaan (sejauh ini disebut sebagai RVX-208 - Resverlogix) telah dikembangkan yang meningkatkan produksi ApoA-1 tubuh sendiri. Obat oral ini juga sedang diuji dalam uji coba pada manusia.
Selain itu, pekerjaan sedang dilakukan untuk membuat obat yang merangsang ABCA1, enzim dalam jaringan yang mendorong transfer kolesterol ke partikel HDL.
Dengan demikian, para peneliti mengalihkan perhatian mereka untuk menemukan cara untuk meningkatkan, atau meningkatkan fungsi, partikel HDL kecil yang (di bawah hipotesis baru) bertanggung jawab untuk mengurangi risiko jantung.
Sementara itu
Sementara kami menunggu para ilmuwan untuk menyelesaikan semua ini, dan untuk mengembangkan dan menguji pendekatan baru untuk meningkatkan "jenis yang tepat" dari HDL , kita semua dapat terus melakukan hal-hal yang kita ketahui baik meningkatkan kolesterol HDL dan mengurangi risiko jantung kita . Semua hal ini masuk akal, aman dan efektif.
> Sumber:
Voight BF, Peloso GM, Orho-Melander M, dkk. Plasma HDL kolesterol dan risiko infark miokard: Sebuah studi pengacakan Mendel. Lancet 2012; DOI: 10.1016 / S0140-6736 (12) 60312-2.
Roche, Inc. Roche menyediakan pembaruan pada studi Tahap III dari dalcetrapib [press release]. 12 Mei 2012.
Michos ED, Sibley CT, Baer JT, dkk. Terapi kombinasi Niacin dan statin untuk regresi aterosklerosis dan pencegahan penyakit kardiovaskular. J Am Coll Cardiol 2012; DOI: 10.1016 / j.jacc.2012.01.045.
Vergeer M, Bots ML, van Leuven SI, dkk. Cholesteryl ester transfer protein inhibitor torcetrapib dan toksisitas off-target. Analisis gabungan dari Perubahan Penyakit Atherosklerotik Penilaian melalui Pencitraan dengan percobaan CETP Inhibitor (RADIANCE) Baru. Sirkulasi 2008; DOI: 10.1161 / CIRCULATIONAHA.108.772665.