Pemeriksaan Hipotesis Kolesterol

Sebagian besar ahli jantung dan ahli lipid telah lama berlangganan "hipotesis kolesterol". Hipotesis kolesterol, hanya menyatakan, adalah bahwa peningkatan kadar kolesterol LDL darah merupakan penyebab langsung aterosklerosis . Oleh karena itu, mengambil tindakan untuk mengurangi kadar kolesterol LDL kami merupakan langkah penting dalam menurunkan risiko terkena penyakit kardiovaskular aterosklerotik.

Selama beberapa dekade, para ahli mendesak kita untuk mengubah pola makan kita dengan cara yang dirancang untuk mengurangi kadar kolesterol kita, dan perusahaan-perusahaan farmasi telah menghabiskan miliaran dolar untuk mengembangkan obat-obatan untuk menurunkan kolesterol. Hipotesis kolesterol telah menjadi tidak hanya di antara dokter dan kompleks industri medis, tetapi juga di kalangan penduduk pada umumnya.

Jadi, mungkin mengejutkan untuk mendengar bahwa banyak ahli lipid dan ahli jantung sekarang mempertanyakan apakah hipotesis kolesterol itu benar. Sementara perdebatan di antara para profesional atas hipotesis kolesterol telah banyak terjadi di belakang layar dan tidak di ruang publik, itu tidak mengurangi semangat dan semangat argumen. Jadi, terlepas dari pernyataan publik dari beberapa ahli terkemuka, hipotesis kolesterol jelas bukan "ilmu yang menetap".

Hipotesis Kolesterol

Hipotesis kolesterol didasarkan pada dua pengamatan penting.

Pertama, ahli patologi menunjukkan bahwa deposit kolesterol merupakan komponen utama dari plak aterosklerotik. Kedua, studi epidemiologi — khususnya, Studi Jantung Framingham — menunjukkan bahwa orang dengan kadar kolesterol darah tinggi memiliki risiko penyakit kardiovaskular yang jauh lebih besar.

Kemudian, pada 1990-an, uji klinis acak menunjukkan bahwa kelompok orang yang dipilih dengan kadar kolesterol tinggi mencapai hasil klinis yang lebih baik ketika kadar kolesterol LDL mereka dikurangi dengan obat statin . Bagi banyak ahli, uji coba ini membuktikan hipotesis kolesterol sekali dan untuk semua.

Pertanyaan Baru Tentang Hipotesis Kolesterol

Selama tahun-tahun intervensi, bagaimanapun, hipotesis kolesterol telah dipanggil ke dalam pertanyaan serius. Sementara beberapa uji klinis acak dengan obat statin terus memberikan dukungan kuat terhadap hipotesis kolesterol, banyak percobaan penurun kolesterol lainnya, menggunakan obat selain statin untuk mengurangi tingkat kolesterol, gagal menunjukkan manfaat klinis.

Masalahnya adalah bahwa, jika hipotesis kolesterol itu benar, maka seharusnya tidak masalah obat mana yang digunakan untuk mengurangi kolesterol; setiap metode menurunkan kolesterol harus meningkatkan hasil klinis.

Tetapi bukan itu yang telah dilihat. Studi di mana kadar kolesterol LDL secara substansial dan signifikan diturunkan dengan niacin , ezetimibe , sekuestran asam empedu , fibrat , inhibitor CETP , terapi penggantian hormon pada wanita pasca-menopause, dan diet rendah lemak, umumnya belum dapat menunjukkan peningkatan hasil kardiovaskular .

Memang, dalam beberapa uji coba ini, hasil kardiovaskular secara substansial lebih buruk terlihat dengan pengobatan, meskipun tingkat kolesterol membaik.

Sebagai sinopsis umum dari badan uji penurun kolesterol yang dilakukan sejauh ini, itu adil untuk mengatakan bahwa mengurangi kadar kolesterol dengan statin tampaknya meningkatkan hasil kardiovaskular, tetapi mengurangi mereka dengan intervensi lain tidak. Hasil ini sangat menunjukkan bahwa manfaat dari penurunan kolesterol dilihat dengan terapi statin spesifik untuk statin sendiri, dan tidak dapat sepenuhnya dijelaskan dengan hanya menurunkan kolesterol LDL. Untuk alasan ini, hipotesis kolesterol, paling tidak dalam bentuk klasiknya, sekarang dalam keraguan serius.

Keraguan yang berkembang tentang hipotesis kolesterol menjadi sangat umum pada tahun 2013, dengan publikasi pedoman baru pada pengobatan kolesterol. Dalam jeda besar dengan pedoman kolesterol sebelumnya, versi 2013 meninggalkan rekomendasi untuk mengurangi kolesterol LDL ke tingkat target tertentu. Sebaliknya, pedoman hanya berfokus pada memutuskan orang mana yang harus diobati dengan statin. Bahkan, untuk sebagian besar pasien, pedoman ini umumnya disarankan untuk tidak menggunakan obat non-statin untuk menurunkan kolesterol. Setidaknya secara diam-diam, pedoman ini meninggalkan hipotesis kolesterol klasik, dan dengan demikian mereka menciptakan kontroversi yang luar biasa dalam komunitas kardiologi.

Kasus Untuk Sepenuhnya Meninggalkan Hipotesis Kolesterol

Kasus untuk menyatakan hipotesis kolesterol mati seperti ini: Jika kolesterol LDL yang tinggi benar-benar menjadi penyebab langsung aterosklerosis, maka menurunkan kadar kolesterol LDL dengan metode apa pun akan meningkatkan hasil kardiovaskular. Namun, setelah sejumlah uji klinis penurun kolesterol menggunakan banyak agen penurun kolesterol, hasil yang diharapkan ini bukanlah yang telah terlihat. Jadi, hipotesis kolesterol pasti salah.

Statin merupakan kasus khusus ketika datang ke terapi penurun kolesterol. Statin memiliki banyak efek pada sistem kardiovaskular selain untuk mengurangi kadar kolesterol, dan efek-efek lainnya (yang diambil bersama-sama jumlah untuk menstabilkan plak aterosklerotik) bisa menjelaskan banyak, jika tidak sebagian besar, dari manfaat klinis yang sebenarnya. Obat-obatan yang menurunkan kolesterol tanpa memiliki karakteristik penstabilan plak yang lain ini tampaknya tidak menghasilkan manfaat semacam ini. Oleh karena itu, wajar untuk mendalilkan bahwa statin tidak benar-benar meningkatkan risiko kardiovaskular dengan mengurangi kadar kolesterol, tetapi mungkin, melakukannya dengan menggunakan efek-efek non-kolesterol lainnya.

Banyak dokter, dan cukup banyak ahli kolesterol, tampaknya siap untuk menerima garis pemikiran ini dan meninggalkan hipotesis kolesterol sama sekali.

Kasus untuk Merevisi Hipotesis Kolesterol

Pakar lain — kemungkinan mayoritas — masih sangat tidak setuju dengan gagasan bahwa kadar kolesterol tidak begitu penting. Mereka memegang pandangan ini karena fakta sederhana bahwa, tidak peduli bagaimana Anda memotongnya, ketika datang ke penyakit kardiovaskular atherosclerotic, kolesterol tidak masalah.

Plak aterosklerotik hanya mengandung kolesterol. Kami juga memiliki bukti kuat bahwa kolesterol yang berakhir di plak disampaikan di sana oleh partikel LDL. Selain itu, setidaknya ada beberapa bukti bahwa, ketika Anda mengurangi kolesterol LDL dalam darah ke tingkat yang sangat rendah, Anda bahkan dapat mulai membalik proses aterosklerosis — dan membuat plak menyusut. Mengingat bukti ini, tampaknya sangat prematur untuk menegaskan bahwa kadar kolesterol tidak penting.

Sementara hipotesis kolesterol asli cukup jelas perlu direvisi, itulah sifat hipotesis. Hipotesis tidak lebih dari model yang berfungsi. Saat Anda mempelajari lebih lanjut, Anda mengubah model. Dengan alasan ini, sudah waktunya hipotesis kolesterol direvisi, tidak ditinggalkan.

Direvisi menjadi Apa?

Tampaknya pasti bahwa kolesterol penting dalam pembentukan plak aterosklerotik. Juga tampak jelas bahwa, sementara peningkatan kolesterol LDL dalam darah berkorelasi kuat dengan risiko aterosklerosis, ada lebih banyak cerita daripada hanya kadar darah.

Mengapa beberapa orang dengan kadar kolesterol LDL tinggi tidak pernah mengalami aterosklerosis yang signifikan? Mengapa beberapa orang dengan kadar kolesterol LDL “normal” memiliki plak aterosklerosis yang dipenuhi kolesterol? Mengapa menurunkan kadar kolesterol LDL dengan satu obat meningkatkan hasil, sementara menurunkan kadar LDL dengan obat lain tidak?

Sekarang jelas bahwa kadar kolesterol darah saja yang penting — ini juga merupakan tipe dan perilaku partikel lipoprotein yang membawa kolesterol. Khususnya, bagaimana dan kapan berbagai partikel lipoprotein berinteraksi dengan endotelium pembuluh darah untuk mempromosikan (atau memperlambat) pembentukan plak. Sebagai contoh, kita sekarang tahu bahwa partikel kolesterol LDL memiliki "rasa" yang berbeda. Sebagian kecil, partikel padat dan beberapa partikel besar, "berbulu", yang pertama jauh lebih mungkin menghasilkan atherosclerosis daripada yang terakhir. Selanjutnya, partikel LDL yang menjadi teroksidasi relatif beracun untuk kesehatan kardiovaskular, dan jauh lebih mungkin memperburuk aterosklerosis. Riasan dan "perilaku" partikel LDL kita tampaknya dipengaruhi oleh tingkat aktivitas kita, jenis diet yang kita makan, kadar hormon kita, obat yang kita diresepkan, dan kemungkinan faktor lain yang belum ditentukan.

Para ilmuwan dengan cepat belajar lebih banyak tentang berbagai partikel lipoprotein, dan apa yang membuat mereka berperilaku dengan berbagai cara, dan dalam berbagai keadaan.

Pada titik tertentu, kita mungkin akan memiliki hipotesis baru, revisi kolesterol yang memperhitungkan pembelajaran baru kami tentang perilaku LDL, HDL , dan lipoprotein lainnya - perilaku yang menentukan kapan, dan seberapa banyak, kolesterol yang mereka bawa dimasukkan ke dalam plak . Dan hipotesis yang direvisi tersebut (agar bermanfaat) akan mengusulkan cara-cara baru untuk mengubah perilaku lipoprotein ini untuk mengurangi penyakit kardiovaskular.

Bagaimana dengan Inhibitor PCSK9?

Beberapa ahli telah mengklaim bahwa hasil klinis sekarang dilaporkan dengan inhibitor PCSK9 telah menyelamatkan hipotesis kolesterol, dan khususnya, bahwa tidak ada revisi apapun dari hipotesis kolesterol diperlukan dalam terang hasil ini.

Uji coba ini memang menunjukkan bahwa ketika inhibitor PCSK9 ditambahkan ke terapi statin maksimal, kadar kolesterol LDL ultra-rendah biasanya tercapai, dan dengan tingkat kolesterol rendah ini peningkatan yang signifikan dalam hasil klinis terlihat.

Tetapi hasil ini tidak berarti bahwa hipotesis kolesterol klasik dengan demikian ditegakkan kembali. Orang-orang yang diteliti dalam uji coba ini, bagaimanapun, masih mendapatkan terapi statin dosis tinggi, dan karena itu mendapatkan semua manfaat penstabil plak "ekstra" yang diberikan obat statin. Jadi, respon klinis mereka bukan karena penurunan kolesterol "murni". Selanjutnya, hasil yang menguntungkan diperoleh dengan obat-obat PCSK9 + statin tidak meniadakan fakta bahwa penurunan kolesterol dengan obat lain dan metode lain umumnya gagal menunjukkan manfaat.

Meskipun hasilnya sekarang terlihat dengan inhibitor PCSK9, hipotesis kolesterol tidak cukup menjelaskan apa yang telah diamati dalam uji klinis.

Garis bawah

Apa yang tampaknya jelas adalah bahwa hipotesis kolesterol klasik - semakin rendah kadar kolesterol Anda semakin rendah risiko Anda - terlalu sederhana untuk menjelaskan berbagai hasil yang telah kita lihat dengan uji penurun kolesterol atau metode optimal untuk mengurangi kolesterol terkait risiko kardiovaskular.

Sementara itu, para ahli yang tersisa di tempat yang tidak nyaman di mana hipotesis yang telah ditumbuk ke kita selama beberapa dekade sudah jelas usang — tetapi mereka belum siap dengan pengganti.

Dengan mengingat hal itu, penting bagi Anda untuk mengingat bahwa perubahan gaya hidup dan obat-obatan yang diresepkan untuk mengobati penyakit koroner, termasuk obat penurun lipid, telah terbukti bermanfaat. Jangan pernah menghentikan pengobatan tanpa berbicara dengan dokter Anda terlebih dahulu.

> Sumber:

> Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, et al. Ezetimibe Menambahkan ke Terapi Statin setelah Sindroma Koroner Akut. N Engl J Med 2015; 372: 2387.

> Ray KK, Seshasai SR, Erqou S, dkk. Statin dan Semua Penyebab Kematian dalam Pencegahan Primer Risiko Tinggi: Meta-analisis dari 11 Percobaan Terkontrol Acak Melibatkan 65.229 Peserta. Arch Intern Med 2010; 170: 1024–31.

> Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, dkk. Evolocumab dan Hasil Klinis pada Pasien dengan Penyakit Kardiovaskular. N Engl J Med 2017; DOI: 10.1056 / NEJMoa1615664.

> Batu NJ, Robinson J, Lichtenstein AH, dkk. Pedoman ACC / AHA 2013 tentang Pengobatan Kolesterol Darah untuk Mengurangi Resiko Kardiovaskular Atherosklerotik pada Dewasa: Sebuah laporan dari American College of Cardiology / American Heart Association. J Am Coll Cardiol 2013.