Mendeteksi Sel-sel Tumor yang Melingkar dan DNA Sel Bebas
* Pada 1 Juni 2016, FDA menyetujui tes biopsi cair untuk mendeteksi mutasi EGFR pada orang dengan kanker paru-paru sel non-kecil. Ini adalah "tes darah" pertama yang disetujui untuk mengevaluasi dan mengobati kanker paru-paru.
Apa itu biopsi cair? Ahli onkologi Anda mungkin telah menyebutkan metode baru ini untuk mengevaluasi kanker paru-paru atau Anda mungkin pernah mendengar tentang teknik ini saat meneliti kanker Anda secara online.
Prosedur macam apa ini, kapan bisa dilakukan, apa keuntungan dan kerugiannya, dan kemana kita menuju aspek obat presisi untuk kanker paru-paru?
Apa itu Biopsi Cair?
Anda mungkin akrab dengan biopsi kanker paru konvensional. Untuk mendiagnosis kanker paru-paru , sampel tumor diperoleh dengan beberapa cara. Kemudian, sebagai hasil pengobatan, biopsi lebih lanjut mungkin perlu dilakukan untuk melihat apakah tumor telah "berevolusi" -yang jika telah mengembangkan mutasi baru yang membuatnya tahan terhadap pengobatan saat ini.
Bukankah lebih baik jika biopsi tradisional tersebut (setidaknya beberapa saja) dapat diganti dengan tes darah sederhana? Untuk kanker paru-paru, setidaknya untuk memantau beberapa orang dengan profil molekuler tertentu, keinginan itu menjadi kenyataan.
Ada banyak yang kita tidak tahu ketika datang ke potensi biopsi cair untuk memantau diagnosis dan pengobatan kanker paru-paru, tetapi kami akan berbagi sebagian dari apa yang kita ketahui hari ini.
Saat ini di Amerika Serikat, semua biopsi cair dianggap sebagai investigasi untuk diagnosis dan manajemen kanker paru-paru dan tidak boleh digunakan sendiri untuk memandu diagnosis atau pemantauan pengobatan jenis kanker ini.
Jenis Biopsi Cair
Bagaimana bisa penarikan darah membantu memantau kanker?
Bagaimana sel-sel itu sampai di sana? Sangat membantu untuk memulai dengan membicarakan tentang apa yang dicari dokter dalam sampel biopsi cair (darah) dari seseorang dengan kanker. Kita tahu bahwa sel-sel tumor, dan lebih sering bagian sel tumor, sering putus dari tumor dan memasuki aliran darah. Ini tidak berarti bahwa tumor adalah metastasis dan fragmen sel kanker dapat muncul dalam darah bahkan pada tahap awal kanker. Dalam penelitian sejauh ini, para ilmuwan telah mencari salah satu dari yang berikut:
- Sel-sel tumor yang bersirkulasi (CTCs) - Ini mengacu pada sel-sel tumor yang dapat ditemukan dalam aliran darah beberapa orang dengan kanker. Sejauh ini CTC lebih penting dalam kanker selain kanker paru-paru sel non-kecil dan digunakan terutama untuk menentukan prognosis dari kanker tersebut. Ada beberapa bukti bahwa CTC dapat membantu dengan kanker paru-paru sel kecil dan, dalam satu penelitian, 85 persen pasien dengan kanker paru-paru sel kecil memiliki CTC. Evaluasi CTCs ini pada pasien kanker paru-paru sel kecil tampaknya memprediksi kelangsungan hidup secara keseluruhan.
- DNA tumor bebas sel (yang bersirkulasi) (ctDNA) - Tidak seperti sel-sel tumor keseluruhan yang kurang umum ditemukan di dalam darah, sampel-sampel ini dapat mendeteksi fragmen sel tumor yang telah putus dari tumor dan diteteskan ke dalam aliran darah. Ini dapat terjadi baik dari tumor primer atau tumor metastatik. CtDNA ini ditemukan dalam satu penelitian untuk hadir di 82 persen pasien kanker dengan tumor padat non-otak. Itu ditemukan pada tumor dari semua tahap tetapi lebih mungkin ditemukan dengan stadium kanker yang lebih tinggi.
- Tumor RNA dalam trombosit - Anda mungkin pernah mendengar lebih sedikit tentang RNA tumor di trombosit daripada CTC dan ctDNA, tetapi ini adalah bidang lain yang menarik di bawah judul biopsi cair. Trombosit dikenal karena kemampuan mereka untuk mengambil RNA dari tumor dan mungkin memainkan peran dalam penyebaran kanker.
Sejauh ini, persetujuan FDA hanya diberikan untuk penggunaan CTC sebagai ukuran untuk memperkirakan prognosis (dan sekarang ctDNA untuk mendeteksi mutasi EGFR) tetapi penggunaan ctDNA dan RNA tumor pada trombosit kemungkinan akan memberikan lebih banyak bantuan dalam memantau kanker seiring berjalannya waktu. di.
Biopsi Cair vs Biopsi Jaringan Konvensional - Mengapa Semangat dan Apa yang Dapat Terlihat Seperti Ini?
Anda mungkin bertanya-tanya mengapa ada begitu banyak kegembiraan di udara atas kemungkinan mengikuti beberapa kanker dengan biopsi cair.
Kami akan mencantumkan beberapa kemungkinan keuntungan dan kerugian di bawah ini, tetapi pertama-tama mari kita bandingkan contoh bagaimana kanker paru dapat dipantau dan diobati dengan dan tanpa menggunakan biopsi ini.
Bagaimana Perubahan Manajemen Kanker Paru di Diagnosa?
Bayangkan bahwa Anda baru didiagnosis dengan kanker paru-paru sel non-kecil. Biasanya, diagnosis dibuat menggunakan biopsi kanker paru konvensional dengan jaringan yang diambil dengan:
- Biopsi jarum
- USG endobronkial dan biopsi (jarum dimasukkan ke tumor melalui tabung bronkus selama bronkoskopi)
- Biopsi paru-paru terbuka (baik thoracoscopy, di mana instrumen bercahaya dimasukkan melalui lubang kecil di dada, atau torakotomi, yang melibatkan sayatan melalui dinding dada untuk mengakses paru-paru)
Teknik biopsi saat ini semua membawa risiko infeksi, pendarahan, keruntuhan paru-paru (pneumotoraks), dan tentu saja rasa sakit.
Setelah jaringan diperoleh, itu dikirim untuk ahli patologi untuk melihat di bawah mikroskop dan juga untuk tes khusus mencari kelainan genetik spesifik dalam sel tumor. Profil gen (atau molekuler) ini sering membutuhkan waktu beberapa minggu (seringkali lima hingga enam) sebelum hasilnya tersedia. Jika kelainan genetik (seperti mutasi EGFR) ditemukan, pengobatan dapat dimulai dengan obat yang ditargetkan, seperti inhibitor tirosin kinase Tarceva (erlotinib.)
Dengan teknik biopsi cair, alih-alih melakukan biopsi invasif seperti biopsi jarum untuk mendapatkan jaringan untuk pembuatan profil gen (khususnya pengujian mutasi gen untuk dua mutasi yang dapat diuji tes saat ini), pengambilan darah sederhana dapat dilakukan - banyak tes kurang invasif. Dan bukannya menunggu berminggu-minggu untuk hasil, genotip plasma cepat dapat memberikan hasil sekitar tiga hari. Jadi pada saat diagnosis, pasien dengan mutasi EGFR dapat mengalami mutasi yang ditemukan tidak hanya melalui uji invasif yang jauh lebih sedikit tetapi dapat dimulai pada terapi untuk mengatasi mutasi itu hanya dalam beberapa hari. (Kami belum ada di sana dengan teknologi untuk "menemukan" kelainan genetik lainnya seperti pengaturan ulang ALK dan penyusunan ulang ROS1 .)
Bagaimana Bisa Memantau Perubahan Kanker Paru?
Bahkan yang lebih menarik mungkin adalah potensi untuk menggunakan biopsi cair untuk memantau orang yang sudah diobati dengan obat yang menargetkan mutasi EGFR.
Pada saat ini, begitu seseorang mulai dengan inhibitor EGFR seperti Tarceva, perjalanan penyakit mereka dimonitor dengan melakukan CT scan periodik untuk mengamati pertumbuhan tumor. Kita tahu bahwa hampir setiap tumor akan mengembangkan resistansi terhadap obat-obatan ini pada waktunya, tetapi jangka waktu tersebut bervariasi antara orang yang berbeda. Bagaimana Anda bisa tahu kapan waktu itu datang? Secara tradisional, kita belajar bahwa pada tumor telah mengembangkan resistensi ketika pemindaian (seperti CT scan atau PET scan) menunjukkan bahwa tumor sudah mulai tumbuh lagi. Sebagian besar waktu (kecuali gejala menunjukkan kanker memburuk) pasien belajar bahwa obat mereka telah berhenti bekerja ketika mereka menerima hasil scan yang menunjukkan tumor tumbuh lagi.
Pada saat itu, obat dihentikan dan orang lagi dihadapkan dengan melakukan biopsi lain untuk mengevaluasi tumor untuk mencari perubahan yang membuatnya tahan. Seperti disebutkan di atas, biopsi paru konvensional membawa risiko prosedur yang lebih invasif, dan sekali lagi, dibutuhkan berminggu-minggu tanpa pengobatan untuk mengetahui hasil dan memahami ke mana harus pergi berikutnya.
Sebaliknya, dengan biopsi cair yang dilakukan secara berkala, dokter akan dapat memberi tahu lebih cepat jika tumor telah menjadi resisten terhadap obat. Telah ditemukan dalam studi bahwa perubahan ini muncul di ctDNA jauh sebelum perubahan yang terkait dengan resistensi muncul pada CT scan. Selama periode waktu ini - antara saat tes darah menunjukkan resistansi dan ditemukan pada CT scan - orang akan menggunakan obat yang tidak lagi efektif dan mengatasi efek samping obat yang tidak diperlukan. Ini juga berarti jangka waktu yang lebih lama sebelum mereka dapat beralih ke terapi yang efektif.
Dengan hasil biopsi cairan menunjukkan resistensi, sampel tumor (dari biopsi cair) dapat dievaluasi dan pasien kemudian dapat diubah menjadi obat generasi berikutnya yang menargetkan mutasi gen atau mungkin jenis terapi lain, seperti kemoterapi atau imunoterapi .
Heterogenitas Tumor dan Biopsi Cair
Keuntungan potensial lain bahwa biopsi cair dapat memiliki biopsi kanker paru konvensional yang berhubungan dengan heterogenitas tumor. Kita tahu bahwa kanker paru bersifat heterogen, yang berarti bahwa bagian-bagian berbeda dari tumor (dan terutama tumor yang berbeda seperti tumor primer dan metastasis) mungkin agak berbeda dalam karakteristik molekulernya. Sebagai contoh, suatu mutasi yang ada dalam sel-sel kanker di salah satu bagian tumor mungkin tidak ada dalam sel di bagian lain dari tumor. Untuk memahami ini, sangat membantu untuk menyadari bahwa kanker terus berubah, mengembangkan karakteristik dan mutasi baru.
Biopsi konvensional terbatas karena hanya memiliki satu area jaringan tertentu. Biopsi cairan, sebaliknya, mungkin lebih mungkin untuk mencerminkan karakteristik tumor secara keseluruhan. Ini telah terlihat dalam penelitian, di mana mutasi pengemudi yang dapat ditindaklanjuti dapat dideteksi oleh biopsi cair yang jika tidak dilewatkan pada biopsi jaringan.
Keuntungan Biopsi Cair Lebih dari Biopsi Konvensional
Untuk benar-benar memahami kegembiraan, tetapi juga kemungkinan keterbatasan pengambilan sampel biopsi cair, ini dapat membantu untuk mengetahui beberapa kemungkinan keuntungan dan kerugian dari prosedur.
- Hasil dari biopsi cair lebih dekat ke "real time." Dengan kata lain, mereka dapat memungkinkan untuk evaluasi efikasi dan resistensi tumor selama pengobatan. Ketika biopsi jaringan dilakukan, hasil profil molekuler (profiling gen) pada tumor biasanya memerlukan beberapa minggu (sering lima sampai enam) sedangkan pengujian mutasi gen pada spesimen biopsi cair hanya membutuhkan waktu sekitar tiga hari. Ini adalah waktu di mana pengobatan khusus dapat digunakan atau selama obat yang ditargetkan generasi berikutnya dapat digunakan jika tumor ditemukan menjadi resisten.
- Prosedur biopsi cair itu sendiri lebih cepat daripada biopsi konvensional.
- Biopsi cairan kurang invasif.
- Beberapa tumor berada di daerah yang sulit diakses untuk melakukan biopsi jaringan konvensional.
- Beberapa tumor dan metastasis bukanlah contoh ideal untuk melakukan profiling gen - misalnya, metastasis tulang
- Biopsi cairan memungkinkan heterogenitas tumor. Seperti disebutkan di atas, kebanyakan tumor bersifat heterogen. Biopsi cair mungkin dapat memberikan sampel lebih mungkin untuk mewakili tumor secara keseluruhan berbeda dengan sampel biopsi konvensional yang hanya akan mewakili sel-sel di bagian tertentu dari tumor.
- Kemungkinan teknik biopsi cair pada akhirnya akan lebih murah daripada biopsi konvensional.
- Biopsi cairan membawa risiko komplikasi yang lebih rendah daripada teknik biopsi konvensional, seperti risiko infeksi, perdarahan, dan kolapsnya paru-paru (pneumotoraks.) Komplikasi ini tidak hanya mengurangi kualitas hidup tetapi juga dapat mengakibatkan penundaan perawatan. (Dan konsekuensi penundaan bisa berarti perkembangan tumor.)
- Biopsi cairan kurang menyakitkan.
- Jika biopsi perlu diulang karena jaringan tidak mencukupi, jauh lebih mudah untuk mengulang pengambilan darah daripada mengulang biopsi konvensional.
- Kemajuan ilmu kanker. Dengan mengamati hasil biopsi cair yang dilakukan lebih sering dari waktu ke waktu, para peneliti dapat mempelajari lebih lanjut tentang bagaimana tumor berubah secara genetis dari waktu ke waktu.
- Biopsi cair dapat mengambil mutasi yang terlewatkan pada pengambilan sampel jaringan.
- Biopsi cairan - jika mereka mendeteksi resistansi lebih cepat - dapat membantu menyelamatkan pengobatan yang tidak perlu (dan efek samping apa pun yang terjadi dengan pengobatan itu) sambil memaksimalkan jumlah waktu seseorang menggunakan pengobatan yang efektif.
- Biopsi cairan secara teoritis dapat mengurangi jumlah radiasi yang diberikan karena kebutuhan saat ini untuk pemindaian sering untuk memantau kemajuan.
Kekurangan Biopsi Cairan
Pada saat ini, banyak yang dapat dipelajari tentang biopsi cair. Saat ini mereka juga terbatas untuk mendeteksi mutasi gen seperti pada EGFR (meskipun ada pembicaraan bahwa mereka akan segera dapat digunakan untuk mendeteksi translokasi dan perubahan lainnya.) jenis kanker paru-paru, peredaran sel kanker atau kanker DNA hanya terjadi pada proporsi yang relatif kecil dari kanker paru dan dipengaruhi oleh jenis dan stadium kanker. Hasil negatif dari biopsi cairan tidak berarti bahwa kanker tidak ada di dalam tubuh.
Status Biopsi Cair Saat Ini untuk Kanker Paru
Biopsi cairan digunakan terutama untuk penelitian di Amerika Serikat, meskipun beberapa ahli onkologi menggunakan ini untuk mendeteksi atau memantau pasien dengan mutasi EGFR. Yang mengatakan, tes biopsi cair - tes pertama dari jenisnya untuk kanker paru - telah disetujui pada 1 Juni 2016, untuk mengevaluasi mutasi EGFR pada pasien dengan kanker paru-paru sel non-kecil.
Setidaknya satu pusat kanker utama sekarang menawarkan tes bersama dengan genotipe plasma cepat untuk semua pasien dengan kanker paru-paru sel non-kecil baik pada saat diagnosis atau setelah kambuhnya / kambuhnya kanker paru-paru .
Di Eropa, mereka saat ini digunakan untuk orang-orang dengan kanker paru-paru sel non-kecil untuk mengevaluasi mutasi EGFR dan dianggap perlu untuk menentukan apakah orang-orang adalah kandidat untuk pengobatan dengan inhibitor tirosin kinase.
Apa yang Membawa Kita Kembali?
Ini bisa membingungkan ketika belajar tentang biopsi cair, seperti mengapa teknik ini belum dilakukan secara luas. Apa yang belum kita ketahui adalah seberapa baik biopsi cair akan memenuhi dua persyaratan: akurasi dan reliabilitas. Harus ditentukan bahwa biopsi cair dapat memberikan informasi yang sama (atau lebih baik) daripada biopsi jaringan dan secara konsisten menyampaikan informasi tersebut.
Masa depan
Sulit untuk tahu persis apa potensi biopsi cair pada tahap penelitian ini karena mereka sangat baru. Akhirnya, diharapkan bahwa teknik ini akan membantu tidak hanya dalam memperkirakan prognosis dan pemantauan untuk resistansi tetapi sebagai alat skrining untuk mendeteksi kanker - meskipun itu masih merupakan cara. Salah satu cara atau lainnya, itu adalah aspek yang menarik dari penelitian kanker di era kedokteran presisi.
Sumber:
Bettegowda, C., Sausen, M., Leary, R. et al. Deteksi DNA tumor yang bersirkulasi pada keganasan manusia tahap awal dan akhir. Ilmu Kedokteran Translational Science
Imamura, F., Uchida, J., Kukita, Y. et al. Pemantauan tanggapan pengobatan dan evolusi klonal sel tumor dengan mengedarkan DNA tumor gen EGFR mutan heterogen pada kanker paru. Kanker Paru-Paru . 2016. 94: 68-73.
Jiang, T., Ren, S., dan C. Zhou. Peran analisis DNA tumor-sirkulasi pada kanker paru-paru sel non-kecil. Kanker Paru-Paru . 2015. 90 (2): 128-34.
Karachaliou, N., Mayo-de-las-Casas, C., Molina-Vila, M. et al. Biopsi cairan real-time menjadi kenyataan dalam pengobatan kanker. Annals of Translational Medicine . 2015. 3 (3): 36.
Mahaswaran, S., Sequist, L., Nagrath, S. et al. Deteksi mutasi pada EGFR dalam sirkulasi sel-sel kanker paru. The New England Journal of Medicine . 2008. 359 (4): 366-77.
Sacher, A., Paweletz, C., Dahlberg, S. et al. Validasi Prospektif Genotyping Plasma Cepat untuk Deteksi Mutasi EGFR dan KRAS pada Kanker Paru Tingkat Lanjut. Onkologi JAMA . Diterbitkan online 7 April 2016.
Santarpia, M., Karachaliou, N., Gonzalez-Cao, M. et al. Kelayakan pengujian DNA tumor sirkulasi sel-bebas untuk kanker paru-paru. Biomarker dalam Kedokteran . 2016. 10 (4): 417-30.